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探討類固醇及不同種類雄性素去除療法之使用,其對發生去勢抗性攝護腺癌之影響
Other Title
Exploring the impact of baseline steroid use and different androgen deprivation therapy (ADT) on the occurrence of castration-resistant prostate cancer (CRPC)
Type
thesis
Date Issued
2016-06-17
Author(s)
張乃文
Advisor
王莉萱
鄭慧文
Subjects
系所名稱：藥學系(碩博士班)
Description
學位別：碩士
語文別：中文
指導教授：王莉萱
共同指導教授：鄭慧文
口試委員：許光陽;林淑娟
中文關鍵字：去勢抗性攝護腺癌;攝護腺癌;類固醇;促性腺激素釋放激素促效劑;抗雄性素藥物
英文關鍵字：castration resistant prostate cancer;prostate cancer;steroid;androgen deprivation therapy;gonadotropin releasing hormone;anti androgen
語文別：中文
指導教授：王莉萱
共同指導教授：鄭慧文
口試委員：許光陽;林淑娟
中文關鍵字：去勢抗性攝護腺癌;攝護腺癌;類固醇;促性腺激素釋放激素促效劑;抗雄性素藥物
英文關鍵字：castration resistant prostate cancer;prostate cancer;steroid;androgen deprivation therapy;gonadotropin releasing hormone;anti androgen
Abstract
背景和目的
根據 2012 年世界衛生組織統計,攝護腺癌(prostate cancer, PC)為全球男性癌症發生 率排名第二位,隨著醫療的進步,其帄均五年存活率高達 98%。然而若病患由攝護腺癌 進入去勢抗性攝護腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)階段,將會變成一個難 以治癒且致命的疾病。目前對於 CRPC 的詳細機轉仍然未知且並沒有一個特定的第九版 國際診斷碼(International classification of disease version 9, ICD-9)可記錄 CRPC,造成目 前對於其藥物的開發及流行病學資料都有限。在兩個 CRPC 藥物(Enzalutamide、 Abiraterone)的事後分析研究中發現,若病患使用藥物之前曾使用過類固醇,則似乎有較 不佳的藥物反應,而目前對於 CRPC 的機轉假說中,有許多機轉也與類固醇受器 (glucocorticoid receptor)有間接的關聯性。另外也有文獻指出使用不同種類的雄性素去除 療法(androgen deprivation therapy, ADT)似乎也與 CRPC 的發生有相關。因此本研究致力 於探討類固醇及不同 ADT 之使用,其對於發生 CRPC 的影響。
研究方法
本研究納入 4,073 位 PC 病患,分析資料取樣自國家衛生研究院所提供之全民健康 保險資料庫承保抽樣歸人檔(Longitudinal health insurance database, LHID),篩選出 2000 年 1 月至 2013 年 12 月新診斷 PC (ICD-9 診斷碼為 185)。接著我們定義 CRPC 為使用第 一線 ADT 藥物之後轉換為新型 ADT 藥物、化學治療或其他第二線藥物。另外,在 non-ADT 組,由於病患並未使用 ADT,我們定義為「潛在」的 CRPC (possible CRPC) 族群為使用新型 ADT 藥物、化學治療或其他第二線藥物。本研究分為三個部分,第一部分為研究使用 ADT 組及 non-ADT 組與 CRPC 間的關 係。第二部分為研究在 ADT 組中病患罹患 PC 之後類固醇使用與否與 CRPC 之關係。第三部分為研究不同種類的 ADT 藥物與 CRPC 的關係。以 Cox 比例風險迴歸(Cox proportional hazard regression)與羅卲斯迴歸(logistic regression)來估計各因子對於發生 CRPC 之風險。
研究結果
第一部分:
PC 後曾使用過任一種 ADT 藥物的病患其進展為 CRPC 的校正後風險(hazard ratio, HR)比 PC 後未曾使用過 ADT 藥物的病患來得高(HR=1.71, 95% CI 1.32-2.22)。另外,PC 後曾使用過任一種 ADT 藥物的病患其進展為 CRPC 的校正後勝算比 PC 後未曾使用過 ADT 藥物的病患來得高(OR=8.01, 95% CI 6.18-10.39)。
第二部份:
PC 後曾使用過類固醇的病患其進展為 CRPC 的校正前的風險比沒有使用類固醇的 病患來得低(HR=0.61, 95% CI 0.46-0.82),也就是具有保護效應;然而兩組在校正後的 HR 統計上並無差異(HR=0.87, 95% CI 0.59-1.27)。另外,校正後的 OR 在統計上也並無 差異(OR=0.69, 95% CI 0.48-1.00)。
第三部份:
若以 GnRH 促效劑或抑制劑當作基準,使用 anti-androgen 進展為 CRPC 的校正後風 險在統計上並無顯著差異(HR=0.95, 95% CI 0.56-1.62);而使用完全雄性素阻斷療法 (complete androgen blockade, CAB)進展為 CRPC 的校正後風險在統計上也並無顯著差異 (HR=1.04, 95% CI 0.64-1.69),不過可發現具有一上升趨勢。另外,若以 GnRH 促效劑或 抑制劑當作基準,使用 anti-androgen 進展為 CRPC 的校正後 OR 在統計上具有顯著差異 (OR=1.81, 95% CI 1.05-3.10);而使用 CAB 進展為 CRPC 的校正後 OR 在統計上也具有 顯著差異(OR=2.98 , 95% CI 1.81-4.90)。
結論
本研究的結論有以下三點:(1) ADT 的使用可能較容易進展為 CRPC。(2) PC 之後 使用類固醇不為 CRPC 的風險因子,然而類固醇的使用或許能延緩 CRPC 的發生。(3) 使 用 CAB 可能較容易進展為 CRPC,其次為單獨使用 anti-androgen,風險最低的為單獨使 用 GnRH 促效劑或抑制劑。目前對於 CRPC 的風險因子仍然未知,未來需要更多大型的 臨床研究來證實類固醇及不同種類的 ADT 與 CRPC 的關係。
根據 2012 年世界衛生組織統計,攝護腺癌(prostate cancer, PC)為全球男性癌症發生 率排名第二位,隨著醫療的進步,其帄均五年存活率高達 98%。然而若病患由攝護腺癌 進入去勢抗性攝護腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)階段,將會變成一個難 以治癒且致命的疾病。目前對於 CRPC 的詳細機轉仍然未知且並沒有一個特定的第九版 國際診斷碼(International classification of disease version 9, ICD-9)可記錄 CRPC,造成目 前對於其藥物的開發及流行病學資料都有限。在兩個 CRPC 藥物(Enzalutamide、 Abiraterone)的事後分析研究中發現,若病患使用藥物之前曾使用過類固醇,則似乎有較 不佳的藥物反應,而目前對於 CRPC 的機轉假說中,有許多機轉也與類固醇受器 (glucocorticoid receptor)有間接的關聯性。另外也有文獻指出使用不同種類的雄性素去除 療法(androgen deprivation therapy, ADT)似乎也與 CRPC 的發生有相關。因此本研究致力 於探討類固醇及不同 ADT 之使用,其對於發生 CRPC 的影響。
研究方法
本研究納入 4,073 位 PC 病患,分析資料取樣自國家衛生研究院所提供之全民健康 保險資料庫承保抽樣歸人檔(Longitudinal health insurance database, LHID),篩選出 2000 年 1 月至 2013 年 12 月新診斷 PC (ICD-9 診斷碼為 185)。接著我們定義 CRPC 為使用第 一線 ADT 藥物之後轉換為新型 ADT 藥物、化學治療或其他第二線藥物。另外,在 non-ADT 組,由於病患並未使用 ADT,我們定義為「潛在」的 CRPC (possible CRPC) 族群為使用新型 ADT 藥物、化學治療或其他第二線藥物。本研究分為三個部分,第一部分為研究使用 ADT 組及 non-ADT 組與 CRPC 間的關 係。第二部分為研究在 ADT 組中病患罹患 PC 之後類固醇使用與否與 CRPC 之關係。第三部分為研究不同種類的 ADT 藥物與 CRPC 的關係。以 Cox 比例風險迴歸(Cox proportional hazard regression)與羅卲斯迴歸(logistic regression)來估計各因子對於發生 CRPC 之風險。
研究結果
第一部分:
PC 後曾使用過任一種 ADT 藥物的病患其進展為 CRPC 的校正後風險(hazard ratio, HR)比 PC 後未曾使用過 ADT 藥物的病患來得高(HR=1.71, 95% CI 1.32-2.22)。另外,PC 後曾使用過任一種 ADT 藥物的病患其進展為 CRPC 的校正後勝算比 PC 後未曾使用過 ADT 藥物的病患來得高(OR=8.01, 95% CI 6.18-10.39)。
第二部份:
PC 後曾使用過類固醇的病患其進展為 CRPC 的校正前的風險比沒有使用類固醇的 病患來得低(HR=0.61, 95% CI 0.46-0.82),也就是具有保護效應;然而兩組在校正後的 HR 統計上並無差異(HR=0.87, 95% CI 0.59-1.27)。另外,校正後的 OR 在統計上也並無 差異(OR=0.69, 95% CI 0.48-1.00)。
第三部份:
若以 GnRH 促效劑或抑制劑當作基準,使用 anti-androgen 進展為 CRPC 的校正後風 險在統計上並無顯著差異(HR=0.95, 95% CI 0.56-1.62);而使用完全雄性素阻斷療法 (complete androgen blockade, CAB)進展為 CRPC 的校正後風險在統計上也並無顯著差異 (HR=1.04, 95% CI 0.64-1.69),不過可發現具有一上升趨勢。另外,若以 GnRH 促效劑或 抑制劑當作基準,使用 anti-androgen 進展為 CRPC 的校正後 OR 在統計上具有顯著差異 (OR=1.81, 95% CI 1.05-3.10);而使用 CAB 進展為 CRPC 的校正後 OR 在統計上也具有 顯著差異(OR=2.98 , 95% CI 1.81-4.90)。
結論
本研究的結論有以下三點:(1) ADT 的使用可能較容易進展為 CRPC。(2) PC 之後 使用類固醇不為 CRPC 的風險因子,然而類固醇的使用或許能延緩 CRPC 的發生。(3) 使 用 CAB 可能較容易進展為 CRPC,其次為單獨使用 anti-androgen,風險最低的為單獨使 用 GnRH 促效劑或抑制劑。目前對於 CRPC 的風險因子仍然未知,未來需要更多大型的 臨床研究來證實類固醇及不同種類的 ADT 與 CRPC 的關係。