合成1-Aroylindoles/indolines為抗癌試劑

1960年代，Ritossa發現了“heat-shock”反應，並了解到chaperone的存在，也就是所謂的熱休克蛋白(Heat-shock proteins)。目前研究發現，癌症細胞中熱休克蛋白會異常地活化，以及維持癌細胞的生長。在熱休克異常活化的癌症中，發現Hsp90在腫瘤細胞中過度表現並且與黑色素瘤、乳腺癌、胃腸道基質腫瘤、非小細胞肺癌有密切的關聯。因此，Hsp90在抗癌發展中是一個重要的標靶藥物。

目前至少有二十個Hsp90抑制劑進入臨床試驗。目前進入臨床試驗的Hsp90 抑制劑有17-AAG (Tanespimycin)，目前進入臨床三期，用於治療多發性骨髓瘤(Multiplemyeloma)；BIIB021目前完成臨床二期，用於治療胃腸道基質瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors)。

本實驗室參考了目前在臨床二期的Hsp90 inhibition AT13387，發現 2,4-dihydroxybenzamide是具有抑制活性的良好基團。因此，在結構設計上保留此基團，同時修飾isoindoline ring改變成1-aroylindole與1-aroylindoline，並在indole/indoline的4號位與5號位接上各種官能基，進而探討抑制活性與結構的相關性。由抗增殖活性數據顯示，發現在4號位接上-NH2的indoline ring化合物85具有較好的抗增殖活性，對於人類肺腺癌上皮A549細胞的GI50值為0.48 μM。