Troglitazone與Lovastatin合併使用抑制人類甲狀腺未分化癌細胞遷移之研究

甲狀腺未分化癌 (ATC) 是最難治療的甲狀腺癌，也是存活期最短的癌症之一，傳統的治療方式包括手術、放射線治療、化學治療或其合併治療，效果非常不理想，病患經診斷後平均只能存活三個月。有鑑於此，新的分子標靶藥物研究與治療方式，在甲狀腺未分化癌的治療上，是一個必要的研究課題。甲狀腺未分化癌會表現過量的表皮生長因子 (EGF)，這與甲狀腺未分化癌的致病機轉有密切相關，且甲狀腺癌的患者通常會大量表現Cyr61，根據研究數據顯示，表皮生長因子可以誘導的Cyr61表現，進而導致在人類甲狀腺未分化癌細胞的細胞遷移增加；在血漿可達到的濃度之下，PPARγ配體之降血糖藥物troglitazone (5 μM) 與降血脂藥物lovastatin (1 μM) 合併使用，可以在無細胞毒性 (cytotoxicity) 的情況下，抑制表皮生長因子所誘導的甲狀腺未分化癌細胞遷移。Troglitazone與lovastatin合併使用也改變了EMT相關的基因的表達，具體而言，表皮細胞蛋白E-cadherin表現增加和間質細胞蛋白vimentin表現減少。Troglitazone與lovastatin合併治療降低了表皮生長因子所誘導的絲狀偽足 (filopodia) 的數目，且絲狀偽足被認為是參與遷移的重要因子之一；合併治療也顯著抑制表皮生長因子誘導的Cyr61 mRNA和蛋白表現量以及在細胞培養基中的分泌量。除此之外，表皮生長因子誘導的Cyr61表現，主要是透過兩個關鍵信號分子CREB和ERK的磷酸化所導致，而在甲狀腺未分化癌，troglitazone與lovastatin合併治療減少CREB和ERK的磷酸化。進一步的使用冷光的表現量來測試Cyr61啟動子的活性，該合併治療顯著抑制Cyr61的啟動子 (promoter) 活性，而且也抑制了重組蛋白Cyr61所引起的細胞遷移。經由以上結果得知，低劑量的Troglitazone與lovastatin合併治療，可以有效的抑制表皮生長因子所誘導的CREB和ERK磷酸化，降低Cyr61的表現及分泌量，進而減少甲狀腺未分化癌細胞遷移。此種合併治療在轉移性甲狀腺未分化癌提供了一種新的治療策略，在未來的甲狀腺癌研究中具有極大的潛力。