尿液總砷濃度、DNA甲基轉移酶、脂聯素及血管內皮生長因子基因多形性與腎細胞癌

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是腎臟癌中最常見的型態。近十年來，全世界許多國家，包括臺灣，腎細胞癌的發生率呈逐漸上升的趨勢。無機砷為人類致癌物，雖然臺灣在2000年已將飲用水含砷容許標準濃度降為10 μg/L，但最近研究指出，低暴露地區居民尿液總砷濃度與腎細胞癌危險性增加有關。本論文以低砷暴露區居民作為研究對象，探討低砷暴露與腎細胞癌的相關的可能機制。
過去研究發現長期低劑量砷暴露使DNA異常甲基化，而脂聯素基因異常甲基化會降低脂聯素分泌，增加促發炎因子的表現而引發癌症，脂聯素濃度降低也會使血管內皮生長因子表現量增加，使癌症血管生成，導致癌細胞惡化擴散。本論文第一個目的為探討DNA甲基轉移酶基因多形性與尿液總砷濃度是否會影響腎細胞癌的危險性。第二個目的為探討脂聯素基因多形性是否修飾砷對腎細胞癌的風險。最後，抑制脂聯素可能會增加血管內皮生長因子表現而與癌症進展有關，故本論文第三個目的為探討尿液總砷濃度與血管內皮生長因子基因多形性與腎細胞癌之相關性，並評估對腎細胞癌復發風險的影響。
本論文為醫院基礎之病例對照研究，腎細胞癌病患與對照個案來自臺灣大學附設醫院、臺北醫學大學附設醫院及臺北市立萬芳醫院。向研究對象說明研究目的並取得同意書後進行問卷訪視與收集血液及尿液樣本。利用高效能液相層析儀串聯氫化式原子吸收光譜儀測量尿液砷物種濃度。血液萃取之DNA，進行基因多形性的檢測。利用聚合酵素連鎖反應和限制片段長度多形性方法，測量DNA甲基轉移酶DNMT1、DNMT3A、DNMT3B及脂聯素基因ADIPOQ基因多形性。利用即時定量螢光分析法進行VEFG-A基因多形性分析。
本論文研究結果發現，帶DNMT1 rs8101626 A/A和A/G基因型以及DNMT3A rs34048824 T/T和T/C基因型者透亮腎細胞癌危險對比值是DNMT1 rs8101626及DNMT3A rs34048824其他基因型組合的2.88倍，95%信賴區間為1.44–5.77。帶DNMT1 rs8101626及DNMT3A rs34048824高風險基因型且尿液總砷濃度高，其透亮腎細胞癌危險對比值是帶DNMT1 rs8101626及DNMT3A rs34048824低風險基因型且尿液總砷濃度低者的6.73倍，95%信賴區間為2.32–19.58。帶ADIPOQ rs182052 G/A和A/A基因型且尿液總砷濃度高者，其腎細胞癌危險對比值是帶ADIPOQ rs182052 G/G基因型且尿液總砷濃度低者的3.66倍(95%信賴區間2.03–6.59)。帶VEGF-A -2578、-1498、-1154及-634四個位點組成的ACGG單倍體與腎細胞癌的復發有關，而腎細胞癌患者帶VEGF-A ACGG單倍體且尿液總砷濃度較高，腎細胞癌復發的危險對比值是帶VEGF-A CTGC及CTGG及ACAG單倍體且尿液總砷濃度較低者的7.21倍(95%信賴區間1.61–32.31)。
根據本論文結果顯示，低砷暴露的環境下，研究對象會因基因易感性的不同，以及基因與環境的聯合作用下，增加腎細胞癌的發生或復發的危險性。