Dipyridamole透過血基質氧化酵素-１抑制骨橋素的表現

骨橋素(osteopontin; OPN)是一種分泌型的磷酸化醣蛋白，在缺血性腎臟間質纖維化的過程裡扮演重要的角色。在NRK-52E大鼠腎小管上皮細胞加入化學缺氧劑氯化鈷(cobalt chloride; CoCl2)，會誘導時間與劑量依存性OPN蛋白質表現增加。以l-N-acetylcysteine (l-NAC)和thenoyl-trifluoroacetone (TTFA)前處理後可阻斷CoCl2誘導OPN的增加，顯示自由基和電子傳遞複合物II可能是有關聯性的。以dipyridamole (1-10 uM)前處理NRK-52E細胞，可抑制CoCl2誘導OPN的表現。因為誘導血基質氧化酵素-1 (heme oxygenase-1; HO-1)的藥物已知可改善腎臟纖維化，而OPN的表現與腎臟間質纖維化有關，我們接著探討誘導HO-1的表現是否能調控OPN的表現。許多類固醇及非類固醇抗發炎藥劑均可以抑制由CoCl2所誘導的OPN表現。這些抗發炎藥劑中，rosiglitazone和dexamethasone無法誘導HO-1的表現，而celebrex和tanshinones IIA 能夠誘導HO-1的表現。以SnPP (HO-1抑制劑)前處理NRK-52E 細胞，可逆轉dipyridamole的抑制作用，顯示HO-1與dipyridamole抑制CoCl2誘導OPN的表現有關。培養細胞時加入CO釋放分子(tricarbonyldichloro-ruthenium (II))，能模擬dipyridamole抑制OPN表現的作用。以CO清除劑(血紅素；hemoglobin)前處理則能逆轉dipyridamole的抑制作用。這些資料顯示dipyridamole可能是透過誘導HO-1表現而抑制OPN的表現。增加HO-1可以催化血基質(heme)轉化出CO，進而抑制CoCl2誘導OPN的表現。我們的實驗結果顯示，HO-1的誘發劑可能適合做為腎臟纖維化的治療藥物。