組蛋白去乙醯酶抑制劑用以抑制抗藥性慢性血癌幹細胞生長之研究

Imatinib (Gleevec)是治療慢性骨髓性白血病臨床的第一線標靶藥物，但疾病復發頻繁且容易伴隨著抗藥性的發生。癌症幹細胞學說是近年癌症生物學非常重要之進展，此理論不但提供慢性骨髓性白血病生成之可能原因，更解釋慢性血癌產生抗藥性導致難以治癒之可能機轉。因此，在慢性骨髓性白血病的治療上如何標靶及清除癌症幹細胞是一項很重要之研究議題。我們利用GEO資料庫系統分析發現組蛋白去乙醯?＆a族（HDAC）在CML患者之高度表現與Imatinib抗藥性具有相關性。因此本研究之目的主要探討Imatinib抗藥性與慢性血癌幹細胞生成之關聯及合併HDAC抑製劑來治療Imatinib抗藥性之可能性。首先，我們以K562慢性血癌細胞為模式，利用FACSaria分選並鑑定CD34(+) / CD38(-)細胞具有高度Oct4 ,CD133, β-catenin和Sox2等癌幹細胞基因表現。此外，我們還證實CD34(+) / CD38(-)細胞亦有高度表現HDAC家族和抗藥性基因，推測與Imatinib抗藥性有相關。有趣的是，我們也發現HDAC抑製劑：SAHA可增強Imatinib抑制CD34(+) / CD38(-)細胞生長之能力並且可以藉由調控細胞週期的蛋白（CDK , P18 , P21和P27）和細胞凋亡蛋白（BCL - 2和BAX）的表現增加來誘導CD34(+) / CD38(-)細胞進行凋亡。從機制分析，我們認為合併SAHA及Imatinib治療可以降低細胞內HDAC 4 , 5和cyclin D3的表現，進而提升細胞對Imatinib敏感性增加。藉此研究，我們證實了CD34(+) / CD38(-)細胞具高度表現HDAC基因能力，這種高表達與Imatinib抗藥性有關。加入HDAC抑製劑：SAHA 使得對Imatinib抗藥性的癌症幹細胞對淤Imatinib再度敏感化。這種藥物之組合有可能被用於未來臨床的使用，以減少對Imatinib的抗藥性和CML復發。