四君子湯系列方劑與其藥材配伍對於CYP酵素影響之研究

目前中藥影響細胞色素 P450 (Cytochrome p 450，CYP)的實驗大多聚焦在單一藥材萃取物或單一成分，然而中藥在使用時都是依照患者的體質或病症在方劑的基礎上進行藥材的疊加使用。因此了解藥材疊加對於CYP酵素的影響更貼近臨床使用。兩兩配伍的藥對是中藥組合的基礎，四君子湯為最常用的補氣方劑，因此研究目標為利用化學成分分析及對酵素活性與蛋白質表現量等方面討論四君子湯、異功散、六君子湯系列方劑與六種常用藥材之間的兩兩疊加對CYP3A4與CYP2C8兩種酵素的影響。在成分測定中，陳皮與甘草的總多酚與總黃酮含量較高。經過HPLC分析後，三種處方的化學成分組成為六種藥材的疊加，共煎後未出現明顯的新波峰。單味藥材中甘草、茯苓與陳皮，對於CYP3A4與CYP2C8時活性抑制較明顯 (CYP3A4 之 IC50分別為171.49 µg/mL、526.71 µg/mL、804.02 µg/mL；CYP2C8 之 IC50分別為109.75 µg/mL、1512.01 µg/mL、1081.12 µg/mL)；人參與白朮對於酵素活性影響不顯著；半夏於高劑量對CYP2C8活性有誘導潛力。方劑的部分，對CYP2C8的活性三種方劑的抑制率皆接近，對CYP3A4酵素活性，異功散與六君子湯些微高於四君子湯。CYP3A4酵素蛋白質表現量，人參、陳皮會明顯抑制CYP3A4表現，白朮則會誘導，茯苓、甘草與半夏的劑量依賴性較不明顯，四君子湯與六君子湯對CYP3A4酵素表現影響不明顯，異功散有較明顯的抑制表現。對小鼠同源酵素Cyp3a，只有白朮與甘草在較低劑量時會誘導表現，其餘藥材會抑制表現，四君子湯與異功散會抑制Cyp3a表現，六君子湯表現出了Cyp3a的誘導。五種藥材對CYP2C8蛋白質表現量影響皆不明顯，只有半夏在高濃度時有明顯的誘導作用，三種方劑都有些微的抑制效果，但劑量依賴性較不明顯。茯苓對Cyp2c有劑量依賴性的抑制表現，半夏無明顯影響，其餘四種藥材有誘導作用，方劑中只有四君子湯有誘導作用，其餘兩種為抑制表現。在藥對配伍部分探討了藥材兩兩配伍使用對CYP酵素活性和蛋白質表現量的影響，發現配伍後對活性抑制的效果主要是加成作用。表現量的結果顯示半夏在配伍其他藥材後對CYP3A4、CYP2C8與PXR表現量具有顯著的誘導作用。此外，陳皮作為CYP3A4的蛋白質表現抑制劑，其抑制效果在配伍其他藥材後會被緩解，並顯示出更高的酵素表現量。甘草在低劑量時可略微誘導CYP2C8表現，但配伍後則會顯著降低CYP2C8的表現量。中藥的使用涉及多種藥材的疊加，因此目前僅聚焦於單個藥材的中西藥交互作用研究是不夠完整的。未來應進一步驗證藥材疊加時對藥物動力學的影響，尤其是包含半夏、陳皮與甘草的組合，以提升用藥安全性。