CXCL12誘導人類肺部纖維母細胞結締組織生長因子表現之訊息傳遞路徑之探討

中文摘要
CXCL12 (stromal cell-derived factor-1，SDF-1)為一個非常強的趨化因子，可將纖維球細胞吸引至肺部受傷的地方，導致肺部的纖維化。CXCR4/CXCL12主軸在肺部纖維化扮演重要的角色。然而，CXCL12誘導肺部纖維母細胞的分化是否扮演重要的角色則不清楚。本論文將探討CXCL12是否可以透過Rac/ERK/AP-1訊息傳遞誘導肺部纖維母細胞CTGF蛋白的表現及其分化。我們的結果顯示，CXCL12可依時間相關及濃度相關誘導增加CTGF蛋白的表現增加及CTGF-luciferase活性的增加。CXCL12誘導CTGF的表現可受到CXCR4 siRNA及AMD3100 (CXCR4拮抗劑)所抑制。再者，CXCL12誘導CTGF的表現受到dominant negative mutant of Rac (RacN17)、PD98059 (MEK抑制劑)、c-Jun siRNA及curcumin (AP-1抑制劑)所抑制。WI-38細胞給予CXCL12會誘導Rac活性的增加。CXCL12誘導ERK磷酸化增加會受到RacN17所抑制。CXCL12誘導c-Jun磷酸化增加也會受到PD98059所抑制。CXCL12可促進c-Fos及c-Jun結合在CTGF之AP-1-1的promote上。CXCL12會誘導α-SMA的表現增加及受到CTGF siRNA所抑制。綜合以上的結果，我們首次發現在人類肺纖維母細胞中，CXCL12經由透過CXCR4活化，啟動Rac/ERK訊息傳遞路徑，之後開始啟動c-Jun/AP-1的活化進而使c-Jun/c-Fos結合到CTGF promoter，誘導CTGF的表現增加，進而促進肺部纖維母細胞的分化。