FGFR抑制劑於膀胱癌細胞調控IFN-γ誘導PD-L1表現之機轉研究

膀胱癌是全球第二常見的泌尿生殖系統癌症。儘管 pembrolizumab 已被核准使用於BCG治療無效的非肌肉侵襲性膀胱癌 (NMIBC) 病人，但部分患者仍面臨治療失敗或復發的問題，彰顯了開發新穎性治療策略的迫切需求。臨床上約70%的 NMIBC 患者帶有FGFR3 突變，且研究顯示FGFR抑制劑可在FGFR3突變所誘導的 NMIBC 小鼠模型中增強免疫檢查點抑制劑的療效。此外，IFN-γ是由活化的T細胞所分泌的細胞激素，能誘導PD-L1表現，並且與膀胱癌患者對於PD-L1抑制劑的良好預後相關。本研究旨在探討 FGFR 抑制劑於FGFR3過度活化的NMIBC細胞中，對 IFN-γ 誘導 PD-L1表現的影響以及其藥理機制。在表達FGFR3–TACC3融合基因的NMIBC細胞中，FGFR 抑制劑 (MPT0L145、BGJ-398 和 erdafitinib) 能夠顯著地抑制 IFN-γ 所誘導的 PD-L1表現。進一步研究發現，FGFR 抑制劑能恢復 IFN-γ 抑制的 SIRT1 表現、促進 LC3B 去乙醯化與出核的現象，使得 PD-L1 經由自噬-溶酶體降解。經由ATG5 基因剔除或 SIGMAR1 過度表現來抑制自噬反應，可以逆轉 PD-L1的降解；使用溶酶體抑制劑亦有相同效果。我們首次證實，IFN-γ 誘導的 PD-L1 可直接與FGFR3 啟動子區域結合，從而抑制FGFR3–TACC3的轉錄；此現象可被 PD-L1 的下調或FGFR 抑制劑所逆轉。功能層面上，FGFR 抑制劑能夠在 RT-112/Jurkat-hPD1 細胞共培養實驗中，恢復 PD-1/PD-L1 所抑制的 T 細胞活性。綜上所述，FGFR 抑制劑能夠透過自噬-溶酶體降解來抑制 IFN-γ 所誘導的 PD-L1表現，此發現為帶有 FGFR3–TACC3 融合基因的 NMIBC 患者提供促進免疫檢查點抑制劑療效的潛在治療策略。