心肌炎誘發心律不整和心臟重塑的機轉研究

背景：
心肌炎是心肌的炎症，顯著增加了心室性心律不整（ventricular arrhythmia，VA）的風險。這些異常的心律可能導致嚴重併發症，包括猝死。估計約30%的心肌炎患者的心室性心律不整病例來自右心室流出通道（right ventricular outflow tract，RVOT），該區域特別容易出現異常電活動。然而，核苷酸寡聚化結構域樣受體家族蛋白3 (nucleotide oligomerization domain-like receptor family protein 3，NLRP3）訊號在右心室流出通道心律不整生成中的確切機制仍不清楚。此外，心肌炎還與心房性心律不整（如心房顫動 (atrial fibrillation，AF））的增加有關，這可能是由於肺靜脈（pulmonary vein，PV）的放電所致，但導致心肌炎中心房顫動的具體途徑尚未完全闡明。
方法：
本研究使用肌球蛋白肽誘導的心肌炎大鼠模型。實驗組的大鼠接受核苷酸寡聚化結構域樣受體家族蛋白3 (NLRP3）抑制劑MCC950（每天10 mg/kg，持續14天）治療，或未經治療。為了評估心肌炎和治療的影響，我們對大鼠進行了心電圖和心臟超音波檢查。從右心室流出通道、右心室肌心尖（right ventricular apex，RVA）和左心室（left ventricular，LV）收集心臟組織樣本，進行結構和功能分析。進一步的電生理學研究包括全細胞膜片鉗技術測量離子電流，使用共軛焦熒光顯微鏡觀察細胞內鈣離子水準，以及西方點墨法 (western blotting)評估涉及鈣調控的蛋白表達。此外，還對肺靜脈組織進行分析，研究心肌炎如何影響與心房顫動相關的電生理改變。
結果：
我們的結果揭示了心肌炎對心功能的多個關鍵影響。在心肌炎組，左心室射血分率顯著降低，提示心臟功能受損。此外，心肌炎組的心室早期收縮（premature ventricular contraction，PVC）頻率更高。組織學分析顯示，炎症細胞浸潤增加，特別是在右心室流出通道和右心室肌心尖，並且核苷酸寡聚化結構域樣受體家族蛋白3 (NLRP3）表達上調，提示這些區域存在強烈的炎症反應。MCC950治療改善了左心室射血分率並減少了心室早期收縮頻率，顯示其潛在的治療效果。在心律不整方面，實驗顯示心肌炎大鼠更容易在右心室流出通道中發展出異常自動性（自發電活動）和心室性心搏過速（ventricular tachycardia，VT），這表明右心室流出通道特別容易受到心肌炎誘發的電生理變化的影響。在細胞層面上，心肌炎大鼠的右心室流出通道心肌細胞顯示出更低的肌漿網（sarcoplasmic reticulum，SR）鈣水準、更小的細胞內鈣離子瞬變、L型鈣電流減少、晚鈉電流增加和鈉鈣交換蛋白（Na+–Ca2+ exchanger，NCX）電流增強。這些變化伴隨著活性氧類（reactive oxygen specie，ROS）水準升高和鈣/鈎蛋白依賴性蛋白激酶II（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II，CaMKII）活性增加，表明氧化壓力和鈣處理失調。值得注意的是，這些病理變化在接受MCC950治療的大鼠中有所緩解，表明核苷酸寡聚化結構域樣受體家族蛋白3 (NLRP3）抑制有助於恢復正常的鈣動力學，減少心律不整風險。除了心室性心律不整，心肌炎還導致肺靜脈中出現顯著的電生理異常，包括自發活動增加、跳動頻率升高和頻繁的爆發性放電，這提示心肌炎增加了肺靜脈的心律不整風險，可能進一步導致心房顫動。對心肌炎大鼠進行快速起搏時，成功觸發了心房顫動，而在對照組大鼠中則未觀察到這一現象，表明心肌炎為心房顫動的發生提供了更有利的條件。MCC950治療降低了肺靜脈跳動頻率、自發觸發活動和爆發性放電，表明核苷酸寡聚化結構域樣受體家族蛋白3 (NLRP3）抑制能夠降低心肌炎在心房中的致心律不整潛力。
結論：
心肌炎可能通過電生理和結構重塑促進右心室流出通道和肺靜脈的致心律不整改變。核苷酸寡聚化結構域樣受體家族蛋白3 (NLRP3）訊號在這些過程中扮演著核心角色，通過MCC950抑制該途徑可能有助於減輕心肌炎對心律的有害影響。我們的研究結果強調了核苷酸寡聚化結構域樣受體家族蛋白3 (NLRP3）抑制在減少心肌炎患者中心室性和心房性心律不整（包括心房顫動）的治療潛力。