抑制組織蛋白酶S降低發炎反應及第二型膠原蛋白誘導之關節炎

組織蛋白酶S主要功能為在溶小體（lysosome）協助第二型主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex, MHCΠ）與抗原結合並呈現於細胞膜表面，因此多表現在巨噬細胞等抗原呈現細胞中，故當巨噬細胞被活化時組織蛋白酶的表現量就會上升。另外組織蛋白酶S相較於其他組織蛋白酶，其可在細胞外中性環境下維持活性並分解細胞外間質（extracellular matrix, ECM）中的成分，造成發炎細胞浸潤或是破壞關節軟骨。文獻指出組織蛋白酶S會因發炎反應造成其表現量會上升，且轉錄因子STAT3可藉由前發炎細胞激素IL-6活化成磷酸化的pSTAT3，而pSTAT3可與特定基因結合造成前發炎物質的產生。此外，巨噬細胞本身具有降解細胞外間質的侵襲（invasion）能力，且在發炎反應中更甚。本研究之細胞實驗中，利用脂多醣（lipopolysaccharide, LPS）活化老鼠巨噬細胞RAW 264.7後，在不影響細胞存活率的情況下，使用組織蛋白酶S抑制劑─7K，在濃度2000 nM時可有效降低RAW 264.7分泌至細胞外的組織蛋白酶S；在2500 nM 可降低發炎細胞激素IL-6（*** p < 0.001）、TNF（** p < 0.01）以及基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）（** p < 0.01）的分泌與轉錄因子pSTAT3的表現，且7K之溶劑─DMSO並無影響上述細胞激素及轉錄因子的表現。
有相關文獻紀錄指出，在組織蛋白酶S缺失之小鼠中，以第二型膠原蛋白誘導關節炎（collagen-induced arthritis, CIA）之小鼠腳掌，其發炎程度較控制組的輕微。因此我們利用DBA1/J 小鼠進行CIA model加上LPS誘導發炎反應，發現餵食0.1 mM 7K之組別，其腳掌平均厚度與發炎指數皆較控制組（8 % DMSO）低，且腳掌變形僵硬的情況也較有所改善。另外直接使用100 μg LPS誘導DBA1/J小鼠發炎，觀察急性期的發炎反應，可發現施打完LPS後3天，有餵食0.1 mM 7K的小鼠血清中之IL-6、IL-12p70與MCP-1於餵食8 % DMSO組別相較之下更低。
綜合以上結果得知7K可藉由抑制組織蛋白酶S降低LPS誘導之老鼠巨噬細胞RAW 264.7發炎反應及DBA1/J小鼠之第二型膠原蛋白誘導關節炎。