二甲雙胍對鉛誘導腎損傷大鼠之尿液代謝體學分析

慢性腎臟病的盛行率逐年上升，而暴露於鉛環境會增加罹患慢性腎臟病之風險。由於現今腎功能指標不足以診斷鉛誘導腎損傷，故相關生物標記仍需進一步被開發和研究。二甲雙胍（metformin，Met）為第二型糖尿病第一線用藥，過去研究指出可用於改善腎損傷，但詳細機轉仍須進一步探討。本研究首先以標靶式代謝體學探討二甲雙胍用於治療鉛誘導腎損傷之可能性，並透過非標靶式尿液代謝體學找尋鉛誘導腎損傷之早期生物標記，並探討不同劑量之二甲雙胍腎保護機轉之相關機轉。雄性Wistar大鼠以含鉛飲用水（250 ppm Pb(NO3)2）誘導腎損傷，而二甲雙胍經口投與50或100 mg/kg/d作為腎保護藥物，持續投與28天。本研究以NMR搭配多變量分析進行非標靶式尿液代謝體學研究，並將七個潛在的生物標記進行定量。研究結果顯示，250 ppm鉛誘導腎損傷於臨床生化檢驗並無明顯之變化，但腎組織於近端腎小管處有明顯損傷。相較於對照組，鉛損傷組大鼠之腎臟甲基乙二醛（methylglyoxal）（control vs. Pb, 36.40 ± 5.69 vs. 56.86 ± 17.47 μg/mg protein, p < 0.01）和尿中D-乳酸（D-lactate）（Pb vs. Pb+Met, 0.32 ± 0.13 vs. 0.68 ± 0.28 μmol/mg creatinine, p < 0.01）皆顯著性地上升。合併投與二甲雙胍（50 mg/kg/d）可顯著地降低腎臟甲基乙二醛（Pb vs. Pb+Met, 56.86 ± 17.47 vs. 39.91 ± 4.00 μg/mg protein, p < 0.05）和尿中D-乳酸（Pb vs. Pb+Met, 0.68 ± 0.28 vs. 0.32 ± 0.08 μmol/mg creatinine, p < 0.01），來延緩腎損傷。接著，尿液代謝體學中將七個潛在的代謝物進行定量分析，結果顯示除了尿中D-乳酸之外，尿中胍乙酸（guanidinoacecitc acid）（control vs. Pb, 19.35 ± 4.74 vs. 26.31 ± 5.40 μg/mg creatinine, p < 0.05）和δ-胺基乙醯丙酸（δ-aminolevulinic acid）（control vs. Pb, 0.55 ± 0.11 vs. 24.25 ± 6.55 μg/mg creatinine, p < 0.01）在鉛腎損傷下有顯著性地上升。合併投與二甲雙胍發現低劑量二甲雙胍之腎臟保護效果優於高劑量。本研究首次提出腎臟甲基乙二醛以及尿中D-乳酸、尿中胍乙酸以及δ-胺基乙醯丙可望成為早期鉛誘導腎損傷之生物標記，此外，透過標靶式以及非標靶式代謝體學亦發現尿中D-乳酸於鉛誘導腎損傷下有顯著性地上升。二甲雙胍腎保護效果主要透過降低甲基乙二醛及其代謝物D-乳酸來達到改善鉛誘導腎損傷。研究成果將可望應用於診斷早期鉛誘導腎損傷，了解二甲雙胍劑量對於延緩鉛誘導腎損傷之差異。根據研究結果推測，投與二甲雙胍（600 mg/day）於成人（60 kg）可能可有效地延緩低濃度鉛誘導之腎損傷，特別是早期且非高血糖之腎損傷。