甲基乙二醛經由非AGE/RAGE路徑誘導呼吸道上皮細胞上皮間質轉化之作用機制探討

糖尿病已知為肺纖維化病程惡化的危險因子。然而，糖尿病的主要致病機轉最終糖化產物路徑(AGE/RAGE)，在肺纖維化病程進行中反而發現有抑制纖維化和上皮間質轉化(EMT)的特性。活性雙羰基化合物，包括甲基乙二醛(MG)、乙二醛(glyoxal)和3-脫氧葡萄糖醛酮(3-DG)已知會經由對蛋白質、脂質及核苷酸的直接修飾作用而造成糖尿病的併發症產生。本篇研究發現，給予高濃度的葡萄糖、MG及glyoxal明顯地引發人類肺泡上皮細胞EMT的產生，而AGE並沒有相同的作用。利用基因轉殖技術在細胞中大量表現活性雙羰基化合物的主要代謝酵素glyoxalase 1，可有意義地抑制MG所刺激肺泡上皮細胞vimentin的表現量。以免疫螢光染色法觀察細胞中MG修飾蛋白的表現，發現在高糖刺激後MG修飾的蛋白質均明顯地增加，而這些MG修飾蛋白質不管在細胞質或細胞膜上均有表現。此外，高糖所誘導的EMT 表現不僅發生在肺泡上皮細胞亦作用在支氣管上皮細胞中。進一步探討其作用機制發現，給予肺泡上皮細胞高糖或是MG的刺激後，內質網壓力(ER stress)的marker包括：PERK, elf-2, CHOP表現量均增加；而預先給予細胞ER stress的抑制劑salubrinal後，可明顯減少了高糖或者是MG所誘導的EMT。本篇研究結果顯示，活性雙羰基化合物誘導ER-stress所引發的肺泡上皮細胞EMT可能是糖尿病加劇肺纖維化的病程中非關AGE/RAGE的調控路徑。活性雙羰基化合物清除劑或其代謝酵素刺激劑的研發，對治療糖尿病惡化的肺纖維化病程極具潛力。