砷、DNA甲基轉移酶基因多形性及腎細胞癌

背景
砷已證實為人類致癌物質，過去無論在砷暴露或非砷暴露地區皆發現隨著尿液總砷增加會增加腎細胞癌的危險性。而砷甲基化代謝對於砷暴露來說是重要的去毒機轉，砷代謝能力較差可能與癌症有關且砷目前的致癌機轉尚不明確。近年發現與DNA甲基化相關酵素DNA甲基轉移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)基因多形性與癌症的危險性有關，有鑑於目前DNA甲基轉移酶與腎細胞癌的相關研究鮮少，且砷甲基化代謝能力亦有可能影響DNA的甲基化，故本研究將探討尿液總砷、砷代謝能力及DNA甲基轉移酶 (DNMT1、DNMT3A及DNMT3B)基因多形性與腎細胞癌之間的相關性。
方法
本研究是以醫院為基礎的病例對照研究，在2007年3月至2014年10月於臺大醫院、萬芳醫院及臺北醫學大學附設醫院進行受試者招募，並以性別及年齡(± 5歲)進行1:1或1:2的匹配，共招募410位腎細胞癌病例及774位的健康對照。受試者在簽屬同意書後進行問卷訪視，並採集血液及尿液樣本。血液樣本萃取DNA，以聚合酶連鎖反應增幅DNA片段，及利用限制片段長度多形性分析DNA甲基轉移酶基因多形性。尿液樣本則利用高效能液相層析儀串聯氫化器及原子吸收光譜儀分析三價無機砷、五價無機砷、單甲基砷酸及雙甲基砷酸等砷物種濃度。
結果
在多變項校正模式分析下，發現尿液總砷越高，增加腎細胞癌的危險對比值，其危險對比值與95%信賴區間為1.02 (1.01-1.03)，而雙甲基砷酸百分比越高亦會增加腎細胞癌的危險對比值，單甲基砷酸百分比越高則會降低腎細胞癌的危險對比值。
本研究所探討的5個DNA甲基轉移酶基因位點與腎細胞癌並無相關，但在DNMT3A rs1550117及rs34048824單倍體分析下，發現G-C單倍體比起G-T單倍體有顯著降低腎細胞癌的危險對比值，其危險對比值及95%信賴區間為0.77 (0.59-1.00)，在基因與基因的交互作用下，若DNMT1 rs2228611為A/A+G/G基因型且DNMT1 8101626為G/G基因型較DNMT1 rs2228611為A/G基因型且DNMT1 8101626為G/G基因型有顯著降低腎細胞癌的危險對比值。
DNMT1 rs2228611及DNMT3A rs34048824基因多形性發現與砷代謝能力指標有相關，且DNMT3A單倍體分析中也發現G-C單倍體比起G-T單倍體有較高的單甲基砷酸百分比，但在DNA甲基轉移酶、尿液總砷與砷代謝能力的聯合效應分析並無發現對於腎細胞癌有交互作用。
結論
尿液總砷、砷代謝能力與DNA甲基轉移酶基因多形性分別與腎細胞癌皆有相關，且DNA甲基轉移酶基因多形性會影響砷的代謝能力。但本篇並未發現DNA甲基轉移酶基因多形性、尿液總砷及砷代謝能力對於腎細胞癌之間有交互作用，未來可進行砷代謝能力及DNA甲基轉移酶基因多形性之間對腎細胞癌的可能機轉。