探討在臺灣族群中主要組織相容性複合體之遺傳特徵與疾病易感性

主要組織相容性複合體(MHC)區域為人類染色體上一個重要的遺傳區域，在過去的研究中，這個區域中的諸多變異都被發現和許多人類疾病及性狀具有關聯。除此之外，不同的人類白細胞抗原(HLA)型態也被發現和藥物基因體學息息相關。然而，基於HLA基因的高度變異性，以及在MHC區域存在具有群體特異性的複雜連鎖不平衡(LD)結構，該區域的各種特徵目前仍在持續研究中。因此，本研究將探討MHC區域在臺灣人群中具有的遺傳上及表型上的特徵，並依不同目的分為以下兩大主題: 一、探討臺灣族群主要組織相容性複合區的遺傳和表型特徵；二、探索臺灣族群和英國族群之HLA差異對於SARS-COV-2棘蛋白抗原呈現之差異。
首先，我們針對臺灣族群之主要組織相容性複合區的遺傳和表型特徵進行探討。我們先建立了適用於臺灣族群且具高準確度的HLA 基因型插補參考模板，並將此模板進一步應用於 59,448位臺灣樣本上。透過以上獲得的數據，我們分析了在臺灣人群中MHC區域內的遺傳特徵，包括HLA等位基因多樣性、HLA等位基因頻率分佈、LD結構和單倍型頻率分佈。此外，針對表型特徵，我們利用全表型組關聯研究分析了MHC區域內常見基因變異與109種表型的關聯性，在26 個表型中發現了31 個獨立顯著關聯的變異位點，其中有15個變異位點為新的發現，包括藥物過敏、僵直性脊椎炎、飯前血糖、高密度酯蛋白膽固醇、總膽固醇、甲型胎兒血清蛋白、紅血球、白血球、肺活量、吸氣容量、肺活量/身高之比例、吸氣儲備容積、外插容積/用力呼氣肺活量之比例、努力性肺活量75％時流量及努力性肺活量75％時流量/身高之比例。再者，通過估計MHC區域的遺傳力及遺傳相關性，我們揭示了MHC 區域具有多基因遺傳和基因多效性的遺傳結構。總體而言，我們的研究描繪了臺灣族群中 MHC 區域的整體樣貌。
另一方面，為了完整在MHC區域中對於感染性疾病的研究，我們進一步探討了針對SARS-COV-2的棘蛋白中，武漢病毒株與 Delta、Omicron兩種變異株之間在臺灣族群及英國族群的整體和MHC 分子結合親和力的變化圖譜。透過整合 T-COV 數據庫中的結合親和力數據和兩個族群中的HLA頻率數據，我們個別在不同的變異株、HLA 分型和族群中發現了不同的結合親和力變化趨勢。在進一步結合臨床數據後，我們認為基於SARS-CoV-2疫情和多種因子間的複雜關係，當我們將這些結合親和力變化趨勢解釋為臨床結果時，應考慮更多因素。另外，我們的發現也進一步提供了一個新的觀點來研究 SARS-CoV-2 重症與整體結合親和力之關係。