腎臟有機陰離子運輸蛋白1於家兔體內給予藥物交互作用之藥物動力學研究

Indomethacin(INDO)與Ketoprofen(KETO)為非類固醇類抗發炎藥廣泛地利用在各種炎症的緩解與治療，在臨床上陸續發現其與藥物間的交互作用，以及在體外實驗中，發現其與有機陰離子運輸蛋白1（Organic anion transporter 1; OAT1）間的交互作用有關，p-Aminohippuric acid（PAH）為測量腎小管主動分泌的指標物質，且其對腎臟上OAT1具有高度的親和力與專一性，本實驗以靜脈注射的方式分別投予INDO、KETO至紐西蘭大白兔體內，並同時靜脈注射投予同莫耳數的PAH，以探討INDO以及KETO與PAH間藥物動力學上的變化，藉以瞭解其與OAT1之間的交互作用，並更進一步投予多劑量INDO與KETO，使其血中濃度達穩定狀態，分別討論其不同藥物動力學情況下的變化。
本實驗所得到的檢體經前處理後，以逆向高效液相層析法進行分析，其血中濃度的檢定，在濃度範圍內皆具有良好的線性關係、準確度以及精密度。單一劑量的KETO、INDO、PAH分別單獨給予至家兔體內，已觀察其個別的藥物動力學，隨後進行合併給藥實驗，合併給予單一劑量的INDO及PAH或是KETO及PAH，再進行多劑量投予INDO或是KETO，待其血中濃度達穩定狀態後，同時給予單一劑量的PAH加上KETO或是INDO；所得到的檢體經分析後，將血中濃度經計算所得到的藥物動力學參數，進行統計分析，結果顯示在合併給予單一劑量KETO時，兩者的藥物動力學參數皆有所變化，且在KETO血中濃度達到穩定狀態時，其變化更加明顯，PAH的總清除率（clearance; CL）下降（穩定狀態10.0 ± 1.9 vs 單一劑量11.5 ± 控制組0.8 vs 16.8 ± 1.8 mL/min/kg; p < 0.01），排除半衰期延長（117.2 ± 32.1 vs 86.0 ± 12.1 vs 54.4 ± 27.1 min; p < 0.03），KETO的CL也下降（61.4 ± 5.8 vs 74.6 ± 8.7 vs 166.3 ± 18.5 mL/min/kg; p < 0.01），且排除半衰期也有延長（315.0 ± 81.0 vs 423.2 ± 100.3 vs 154.7 ± 31.3 min; p < 0.02），且兩者其他藥物動力學參數也有變化，並具統計學上意義；而在合併給予INDO下，兩者的藥物動力學也產生變化，且在INDO達到穩定狀態下，其變化愈加顯著，PAH的CL下降（6.8 ± 0.8 vs 10.0 ± 1.9 vs 16.8 ± 1.8 mL/min/kg; p< 0.01），排除半衰期延長（188.5 ± 51.9 vs 123.7 ± 23.9 vs 54.4 ± 27.1 min; p < 0.02），而INDO的CL下降（27.2 ± 2.5 vs 56.3 ± 3.6 vs 128.2 ± 12.4 mL/min/kg; p < 0.01），排除半衰期延長（912.8 ± 98.0 vs 825.8 ± 141.7 vs 229.1 ± 76.4 min; p < 0.01），兩者的其他藥物動力學參數與控制組相比，皆有統計學上之明顯差異，以上統計結果，顯示在合併給藥下，PAH、KETO、INDO會互相影響彼此的藥物動力學，進一步以公式計算其個別的淨分泌清除率，可以發現在合併給藥下，PAH的主動分泌清除率下降（合併給予KETO：3.1 ± 1.7 vs 4.4 ± 0.7 vs 9.2 ± 1.6 mL/min/kg; p < 0.05；合併給予INDO：0.2 ± 0.7 vs 3.0 ± 1.2 vs 9.2 ± 1.6 mL/min/kg; p < 0.05），而KETO（43.0 ± 4.3 vs 55.2 ± 17.6 vs 123.5 ± 37.7 mL/min/kg; p < 0.05）及INDO（10.2 ± 1.5 vs 27.4 ± 5.4 vs 70.1 ± 18.3 mL/min/kg; p < 0.05）也有相同的情形，可以推論PAH與INDO及KETO在家兔腎臟上的OAT1發生競爭的情形，而導致其藥物動力學上的變化，這樣的實驗結果也與文獻中細胞實驗的結果有相似的情形。