探討SIRT1在肺癌中的角色與機制

西元1982年之後，惡性腫瘤持續蟬連台灣十大死因之首。目前肺癌更高居台灣男性及女性癌症死亡率的第二位和第一位，每年約有8000人死於肺癌。SIRT1為人類菸草醯胺腺嘌呤二核酸依賴性組蛋白乙醯化酶(NAD+-dependent histone deacetylases)，藉由調控組蛋白乙醯化，影響基因的表現，它也可以調控非組蛋白p53蛋白質的活性且與細胞衰老有密切的關係。在酵母菌中，SIRT1會和端粒(telomere)結合，使基因沉默；在癌細胞中，hTERT (Human Telomerase Reverse Transcriptase)會活化端粒酶(telomerase)，維持telomere長度，使細胞不朽，因此推測SIRT1可以調控hTERT表現。本實驗建構在293T和A549兩株細胞株中，過量表現SIRT1蛋白質，利用西方點墨法偵測細胞中SIRT1, hTERT, p38, Erk, Akt和c-Myc等蛋白質表現量，並且利用冷光偵測試劑(luciferase)偵測額外放入的hTERT啟動子冷光表現量。SIRT1在肺癌細胞株中大量表現，但是它在肺癌中所扮演的角色和機轉目前仍不清楚。為了找出SIRT1在肺癌中可能的機轉，乃隨機選取台北市立萬芳醫院47位肺癌病人的組織臘塊檢體，利用免疫組織化學染色法 (Immunohistochemistry stain, IHC stain)偵測檢體中SIRT1和p53蛋白質的表現量，之後與病患臨床特質、分子特徵變異等做比較，找出其可能之關係。本研究發現在293T細胞中，過量表現SIRT1蛋白質不會調控hTERT 啟動子和蛋白質表現；在肺癌細胞株(A549)中，過量表現SIRT1蛋白質不會改變hTERT, p38, Erk, Akt和c-Myc等蛋白質表現量，並且不會影響細胞株倍增的時間。在肺癌病人的檢體中SIRT1表現量和年齡、抽菸與否有統計上的意義，SIRT1表現量較少者，是年齡大於65歲的病患(P=0.021)，且為有抽菸的病患(P=0.022)，但和性別、肺癌的期別和分類、epidermal growth factor receptor (EGFR)是否突變、v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS)是否突變、p53蛋白質表現與否不具統計上的意義。