橙皮素酯化物之化學結構與磷酸二酯酶亞型的抑制關係

選擇性磷酸二酯?(Phosphodiesterase, PDE)亞型四抑制劑兼具消炎及支氣管擴張作用，是治療氣喘及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的希望所在。本研究係探討 hesperetin 酯化物對 PDE亞型 1~5 的抑制效果與化學結構的關係，希望將來合成更有效的藥物，用以改善氣喘及COPD的治療。在本實驗中係以hesperetin為前導化合物，進行化學修飾以期製造更有效的藥物。PDE酵素的取得方法是將天竺鼠的肺臟及心臟經研磨及離心，使上清液通過Q-Sepharose陰離子交換樹脂，藉著改變 NaCl 的濃度，便可依序由肺臟分離得到 PDE1、PDE5、PDE2 及 PDE4，而由心臟得到 PDE3。而後根據 Thompson 及 Appleman 的方法，利用 cAMP與 [3H]-cAMP 或 cGMP與 [3H]-cGMP 作為 PDE 的受質，測定 PDE 活性。 我們合成七種hesperetin的酯化物，包括hesperetin-7-O-acetate (1), hesperetin-7,3’-O-diacetate (2), hesperetin-5,7,3'-O-triacetate (3), hesperetin-5,7,3'-O-tripropionate (4), hesperetin-5,7,3'-O-tributyrate (5), hesperetin-5,7,3'-O-triisobutyrate (6), 及 hesperetin-5,7,3'-O-tripivatate (7)。結果顯示化合物1與化合物2 選擇性地抑制PDE4 (Table 2)。化合物3對PDE3 (IC50, 18.2 ?M)以及PDE4 (IC50, 14.4 ?M)有?重而且比前導化合物hesperetin有較強的抑制效果，也對PDE2有抑制作用(IC50, 39.3 ?M)，但對 PDE1和PDE5無抑制作用。化合物4選擇性抑制PDE3 (IC50, 28.0 ?M)，對其他PDE亞型無抑制作用。化合物5~7對PDE 1~5皆無抑制作用。由此得知，hesperetin C-5,7,3'位酯化的碳數4或5則會失去對PDE1~5的抑制作用。綜合以上，化合物3有潛力發展成治療氣喘及COPD的藥物，而化合物4有潛力發展成?心劑。