緩激肽對膠質母細胞瘤之細胞上皮間質轉化的觸發效果

膠質母細胞瘤（glioblastoma, GBM）是一種侵襲性極強的腦腫瘤。即使在包含手術、放療和化療的療程之後，腫瘤仍可能繼續發展且具有高復發率。緩激肽（Bradykinin, BK）是一種內生性類胜肽，正常的生理功能中扮演調節血壓以及維持恆定的重要因子，在腦部扮演發炎反應中的介質角色，同時能增加血腦障壁的通透性。緩激肽透過與其受體緩激肽B1受體(B1R)和緩激肽B2受體(B2R)結合而活化下游訊號傳遞，過去研究指出緩激肽能促進星狀神經膠質細胞和微神經膠細胞的遷移。其他文獻亦顯示，緩激肽與癌症腫瘤的形成有關，它能夠刺激細胞遷移、侵襲和腫瘤生長。而本研究旨在深入探討緩激肽對膠質母細胞瘤發展的影響。我們發現持續性的緩激肽暴露能誘導膠質母細胞瘤細胞進行上皮細胞間質轉化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT），結果顯示，持續性的緩激肽暴露能促進膠質母細胞瘤細胞的惡性行為，包括遷移和侵襲的能力。而同時給予緩激肽B1受體(B1R)和緩激肽B2受體(B2R)的結抗劑，能最有效的抑制緩激肽對膠質母細胞瘤細胞的上皮細胞間質轉化作用，其中，下游的STAT3 途徑的訊息傳遞顯著地被抑制。因此，我們的研究顯示，緩激肽持續暴露能誘導多形性膠質母細胞瘤細胞產生上皮細胞間質轉化現象，而 STAT3訊號傳遞鍊為主要途徑之一。
另一方面，上皮細胞間質轉化為癌細胞產生抗藥性的重要原因之一。而在膠質母細胞瘤患者當中，替莫唑胺（Temozolomide ,TMZ）是目前唯一有效能延長患者生存期的成熟臨床治療藥物，但病患往往都會發展對替莫唑胺的抗藥性，而導致治療失敗。因此，我們結果顯示，緩激肽持續暴露處理的膠質母細胞瘤細胞對於對替莫唑胺的抗藥性增加。此外，誘導鐵凋亡(ferroptosis)的發生，能有效的抑制緩激肽暴露膠質母細胞瘤細胞的生長，並誘導細胞走向鐵凋亡。因此，上述結果顯示，針對鐵凋亡途徑的藥物合併使用也許是一種改善與治療膠質母細胞瘤的有效新策略。