週期蛋白依賴性激酶8抑制劑的設計、合成與生物活性評估

週期蛋白依賴性激酶8（Cyclin-dependent kinase 8, CDK8）在轉錄調控及特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）中纖維化訊息傳導扮演重要角色，這也使CDK8成為極具潛力的治療標的。此外，目前的抗纖維化療法面臨療效有限且耐受性不佳等問題，這也突顯出發展新型標靶策略的迫切需求。本研究採用整合性藥物開發策略，其中包含結合片段為基礎之藥物設計（fragment-based drug design, FBDD）、結構為基礎之優化，以及機器學習輔助的虛擬篩選，以開發具高效能與選擇性的CDK8抑制劑。在本研究開始，使用FBDD策略並合成出14種吲哚-2-酮衍生物。其中鑑定出化合物4k，其對CDK8抑制活性（IC50 = 129 nM）較原始化合物E966-0530提升13倍。隨後，將4k與先前發現之化合物F059-1017進行結構雜交，設計並合成出27個衍生物。其中化合物12j展現良好的激酶選擇性與藥物動力學特性。最後，本研究還透過機器學習導引的篩選策略，分析並探討DFG-out構型，進而設計合成20種衍生物。其中化合物36c（IC50 = 6 nM）表現出對CDK8抑制活性達到單位數納莫耳等級。功能性評估顯示，化合物4k與12j能有效抑制TGF-β1誘導的上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、減少促纖維化細胞激素的表現並抑制肌成纖維細胞分化。此外化合物4k與12j在細胞毒性方面顯示出低的毒性。整體結果顯示， CDK8抑制劑用於治療IPF為一種可行且具潛力的策略。