新穎 Hsp90 抑制劑-MPT0G509 在人類大腸直腸癌細胞之抗癌機轉探討

在過去三十年來，癌症是造成人類死亡的重大疾病之一，在台灣大腸直腸癌高居國內十大癌症死因之第三位。然而，由於病程的進展快速，目前的治療方法，例如：手術切除、放射性療法以及化療藥物仍無法完全治癒大腸直腸癌。熱休克蛋白（Hsp90）為一種細胞面臨外在壓力之下之保護性蛋白以維持細胞內蛋白質的穩定。Hsp90 常大量表現於癌細胞中，幫助多種致癌蛋白的成熟與穩定，因此在細胞增生上扮演重要角色，故以 Hsp90 為標的所發展出來的 Hsp90 抑制劑在癌症的治療上具有相當的潛力，而本篇論文目的為探討一新合成 Hsp90 抑制劑 MPT0G509 在人類大腸直腸癌細胞抑癌機轉。經由篩選一系列以 N-benzyl pyrimidones 以及 Tegafur 為結構基礎所設計出來之 Hsp90 抑制劑，發現 MPT0G509 在人類大腸直腸癌細胞 HCT116 中，抑制細胞增生之能力效果最佳 (GI 50 = 0.06 PM)。且根據實驗結果得知，MPT0G509 相較於第二代 Hsp90 抑制劑 BIIB021 在HCT116 中更能夠有效地抑制細胞增生作用，進一步利用 flow cytometry 分析 MPT0G509 對細胞週期之影響，觀察到 MPT0G509 分別會讓HCT116 細胞累積在 sub G 1 期，而使 HT29 細胞停滯於 G 2 /M 期，干擾細胞週期之進行，阻止腸癌細胞繼續生長，並藉由活化 caspase-3 及 PARP 來促進細胞凋亡。除此之外，MPT0G509 也會透過抑制多種細胞生長路徑來抑制大腸直腸癌細胞之存活，包括PI3K/Akt/mTOR 以及 MAPK kinase 等路徑。且最重要的是在小鼠腫瘤異體移植動物模式中發現，MPT0G509 能夠有效地抑制小鼠腫瘤體積，卻不影響其體重。綜合以上結果，我們認為 MPT0G509 是具有前瞻性及發展潛力之抗腫瘤藥物。