四碘甲狀腺乙酸(Tetrac), 奈米化四碘甲狀腺乙酸(NDAT)以及白藜蘆醇對抗大腸癌之分子機轉的研究

白藜蘆醇是一種富含於葡萄皮與其他藥用植物中的二苯乙烯多酚類抗氧化劑，已被證實對數類癌細胞具有抗增生的作用以及抑制動物實驗中癌組織的生長。四碘甲狀腺乙酸(Tetrac)是甲狀腺素(T4) 的一種去氨基衍生物，與其奈米顆粒鍵結類似物-奈米化四碘甲狀腺乙酸(NDAT)一樣，皆可透過藉由各種途徑機制而展現出抗癌的效果。Tetrac, NDAT以及白藜蘆醇皆可與癌細胞表面的整合素(integrin) αvβ3接合。白藜蘆醇會誘導ERK1/2的磷酸化、COX-2的核累積作用以及p53之第15胺基酸-絲氨酸的磷酸化，這些就是白藜蘆醇藉由整合素αvβ3路徑誘導對於癌細胞之抗增生作用的必要作用。然而，白藜蘆醇除了其本身的低生物利用度，其誘導的細胞凋亡作用也會被數種賀爾蒙所危害，包含了甲狀腺素與雙氫睪酮(DHT)。這些效果全都造成了白藜蘆醇無法被轉譯到實際的臨床使用上。在本研究中，我們找出了前所未知的額外參與作用因子。乙型連環蛋白(β-catenin)、HMGA2以及RRM2被發現到會阻止白藜蘆醇誘導的癌細胞之COX-2蛋白的核轉移作用。出乎意料的是，我們發現白藜蘆醇會提升RRM2的基因與蛋白質的表現，而在癌細胞中發生這種RRM2提升的表現，主要是針對對抗二苯乙烯藥物之化療作用的防衛機制。利用RNA干擾實驗或以tetrac/NDAT處理癌細胞而降低β-catenin、HMGA或RRM2的表現，藉此挽救白藜蘆醇誘導的癌細胞之COX-2基因表現以及蛋白的核轉移作用。除此之外，tetrac也會造成chibby homolog 1的核累積作用，進而影響到細胞核內的β-catenin所執行之基因轉錄的活性。這些嶄新的發現點亮了白藜蘆醇隱藏在體內與體外實驗所隱藏的抗癌活性之分子作用機轉。此外，藉由這些發現更強調了tetrac與NDAT可做為合併治療之抗癌藥物的潛力。