探討platonin與yohimbine影響血管平滑肌細胞對於治療動脈粥狀硬化疾病之機轉研究

動脈粥狀硬化是一種長期累積且初期近乎沒有症狀的慢性疾病。隨著動脈粥狀硬化的病程推進，越來越多的風險因子會參與其中，像是免疫細胞，氧化態低密度脂蛋白及血管平滑肌細胞。動脈粥狀硬化的病程可以分成幾個階段，在疾病發展階段之中，血管平滑肌細胞的發炎及不正常的增生大大增加且惡化疾病的進程。因此，發展在血管平滑肌細胞具有抗發炎及抗增生藥物是當務之急。另外，隨著現在新藥開發的速度趨於平緩，老藥相較於新藥能付出相對較少的上市成本及承擔較少的失敗風險，且因為老藥在臨床上已使用一段時間，其安全性及藥物動力學都已相當完整。所以現階段若能利用AI針對血管平滑肌細胞的發炎及增生篩選有潛力的藥物，這對心血管疾病的治療將會是一大助益。本篇論文將探討platonin，一種目前用於治療免疫疾病，尤其是類風濕性關節炎的臨床藥物，在血管平滑肌細胞中抗發炎的效果及機轉。同時我們也會探討yohimbine，臨床用其作為治療性功能障礙的處方藥，抑制由血小板衍生因子所誘導的血管平滑肌細胞增生的詳細機轉，以及對於小鼠血管內膜不正常增生的影響。從實驗結果得知platonin明顯抑制由LPS/IFN-γ刺激產生的iNOS及mature interleukin-1β 的表現。於此同時，platonin亦可透過降低p65的磷酸化有效的抑制由LPS/IFN-γ所引發NF-κB 的活化。除此之外，platonin亦能通過抑制轉錄因子AP-1的活化及JNK1/2的磷酸化減緩由氧化態低密度脂蛋白誘導的MCP-1的產生。如此一來便能減少血管平滑肌細胞中由氧化態低密度脂蛋白誘導的油滴沉積。以上這些結果顯示，platonin在血管平滑肌細胞中具有強力抗發炎的能力。另一方面，從結果顯示yohimbine在血管平滑肌細胞中能夠有效抑制由PDGF-BB所誘導的增生，且使細胞週期停留在G0/G1期。yohimbine同時也透過減少MMP-2及MMP-9的表現進而抑制PDGF-BB引發的血管平滑肌細胞遷移。此外，yohimbine透過對於p27及p53的調控使得CDK2的表現量明顯減少，進而使PDGF-BB所誘導的血管平滑肌的細胞週期停留在G0/G1期。此外，yohimbine可有效地抑制PDGF-BB刺激的PLC1的活化，但不會影響ERK1/2, AKT, 或 p38的磷酸化表現。將血管平滑肌細胞中的2B腎上腺素受體基因減弱並不會影響yohimbine抑制PDGF-BB引發之PLC1的活化。在動物實驗中亦發現yohimbine (10 mg/kg/day)可顯著減少總頸動脈結紮術所引發的血管內膜增生。本篇論文證實了platonin可藉由抑制氧化態低密度脂蛋白所誘發的轉錄因子活化，減緩血管平滑肌細胞的發炎。而在yohimbine方面，可經由抑制PDGF-BB誘發之PLC1 訊息傳遞路徑的活化，並調控細胞週期蛋白的表現使細胞週期停滯在G0/G1期，進而抑制血管平滑肌細胞的增生。yohimbine在總頸動脈結紮術所引發的血管內膜增生亦有良好的抑制效果。根據研究結果可得知，platonin與yohimbine這兩種舊有的臨床藥物在針對血管平滑肌細胞的發炎及增生中，分別以不同的機制在不同的模型中都是相當具有潛力的藥物，並且都能利用的其機轉用來治療動脈硬化相關的疾病。