深度神經網路模型中不同分子表徵用於人類激酶抑制劑預測之評估

蛋白質激酶是治療癌症等重大疾病的重要標靶，然而透過傳統的篩選方法來識別有效的抑制劑仍是一項耗時且耗費資源的工作，為了提升藥物探索的效率，本研究旨在透過廣泛評估並結合多樣化的分子表示法（molecular representations），建立用於預測激酶抑制劑的深度神經網路（DNN）模型。在本研究中，我們從多個公開資料庫中統整出一個包含398種人類蛋白激酶、超過700萬筆生物活性數據的大型數據集，針對每一種激酶，在統一的架構下評估了54種不同的分子表示法，這些表示法涵蓋分子指紋（MFs）、基於片段的指紋（FFs）以及基於Transformer的分子嵌入向量（TMEs）三大類別。實驗結果顯示，最適合的分子表示法會因不同的激酶標靶與數據集大小而有所變化。本研究挑選出各類別中表現最佳的表示法進行特徵整合，其中包含ECFP、KlekotaRoth、GhoseCrippen、Pharmacophore、Global FF (3%)以及MTR。結果顯示，基於整合型表示法所建立的模型，其整體效能優於單一表示法模型，平均AUPRC從0.923提升至0.934。進一步經過超參數優化後，最佳化模型在獨立測試集上展現出優異的預測能力，平均 AUPRC 達0.944。最終，透過將此模型應用於虛擬篩選，針對CHEK2、CSNK1E、MAP4K4、PDK1以及p70S6K等五個激酶標靶共挑選出68個潛力化合物進行測試，成功鑑定出其中16個具有抑制作用的候選化合物，在10 µM濃度下抑制率均超過50%（整體命中率達23.5%）。本研究證實，針對個別激酶挑選合適的分子表示法並進行特徵整合，能有效提升深度學習模型的預測效能，為未來的藥物虛擬篩選提供了強而有力的基礎與實用工具。