PLA2G4C 基因變異與耳毒性風險：全基因組關聯研究解析

背景：醣苷基類抗生素(Aminoglycosides)為造成國人耳毒性聽損最常見的藥物，且已知具有耳毒性副作用，特別是在需接受長期或高劑量治療的族群中更為常見。而目前影響個體對氨基糖苷類抗生素誘發聽力損失(AIHL)易感性的遺傳因子，至今仍未被完全釐清，尤其是在東亞人群中更缺乏相關的GWAS研究。
目標：本研究目的係利用台灣與歐洲族群的大型生物資料庫，鑑別與AIHL相關的遺傳變異，並進一步探討其潛在的生物學機制。方法：本研究採用全基因組關聯分析，以台灣精準醫療計畫(TPMI；樣本數 = 8,146)作為探索性族群，並以英國生物樣本庫(UKB；樣本數 = 2,920)作為驗證性族群。AIHL個案經由確認曾接受系統性氨基糖苷類抗生素治療後、符合國際疾病分類診斷標準而定義。統計分析採用邏輯迴歸模型，調整年齡、性別與共病因素。另結合精細定位分析(fine-mapping)、表現量定量性狀位點分析(eQTL)與路徑富集分析，以優先篩選候選變異並釐清其可能的生物路徑。
結果：共分析8,046,864個SNPs，發現4個具顯著且可重現性的風險基因座與2個候選基因(PLA2G4C與CABP5)，在兩個族群及meta-analysis中皆呈現一致關聯性。路徑註解分析顯示，PLA2G4C可能透過參與花生四烯酸代謝、Ras/MAPK與VEGF訊號傳導路徑，影響耳蝸細胞的氧化損傷反應，進而參與耳毒性病程。
結論：本研究為首篇在東亞族群中鑑別可重現之AIHL相關遺傳風險位點的GWAS研究，並指出PLA2G4C為具生物學合理性的易感基因。研究結果提供了應用於精準醫療的科學依據，包括未來透過基因篩檢與個別化抗生素使用策略，以降低高風險族群發生AIHL的可能性，建議未來透過細胞或動物模式的實驗驗證，以進一步確認其功能與臨床應用潛力。