缺氧促進肺癌細胞轉移之研究

近年來，癌症一直是人類十大死因的前幾名，而肺癌更躍居全球癌症死亡的首位。癌症細胞的轉移使的癌症治療困難度增加，肺腺上皮細胞癌，常在未診斷出原位癌之前，已轉移到淋巴腺的機率高達95%，發生遠端器官轉移的機率亦高，其中腦轉移占多數， 其次是肺內轉移和骨轉移，因此瞭解癌細胞調控轉移的分子機制以及與上皮細胞的轉型關連性，將有助於治療策略的研發。癌細胞成長過程中遇到缺氧情況時，會誘導細胞功能的改變，以便細胞能夠適應低氧環境。這樣的改變可能是透過缺氧誘導因子(Hypoxia-inducible factor 1- alpha, HIF-1α)調控下游基因的表現，使的癌細胞更具有侵犯與轉移的特性。正常上皮細胞大量表現上皮細胞黏著因子（E-cadherin）；但臨床證據顯示，肺腺上皮細胞癌在缺氧時，E-cadherin的表現也跟著消失，使得上皮細胞移動性增加並具侵犯性。例如：肺腺上皮細胞癌，常在未診斷出原位癌之前，已轉移到肝、骨、腎上腺等系統。本研究想探討缺氧刺激肺癌細胞 (A549) 後，E-cadherin的表現消失並伴隨著細胞轉型（epithelial-to- mesenchymal transition, EMT），且證據顯示，一些轉錄因子如TWIST, Slug與Snail可能在癌細胞遭受缺氧時扮演抑制E-cadherin的角色。而E-cadherin的連結蛋白β-catenin由細胞質進入細胞核，表示部分促癌基因可能被活化。轉型後的A549細胞具有纖維母細胞（myofibroblast）的特性，表現 α-smooth muscle actin (α-SMA)，膠原蛋白（type I collagen）與fibronectin增生，以及分泌結締組織生長因子（connective tissue growth factor, CTGF）來啟動纖維化反應。另外在A549細胞遭受到缺氧刺激時，金屬蛋白酶（matrix metalloprotease）的表現增加，伴隨著此酵素活性的上升。運用細胞移行試驗，我們發現缺氧增加細胞的移動性。以上結果顯示缺氧誘導的肺癌上皮細胞轉型，導致纖維化的反應，而此進程可能促進了肺癌的轉移能力。