以藥物動力學探討地拉羅司控制鐵質沉積與長期療效預測指標

重度海洋性貧血患者需要終生定期的接受輸血的治療而導致病患體內鐵質過度負荷，因而需要接受適當的鐵螯合治療。地拉羅司 (deferasirox，DEFR) 為每日一次 (QD) 的口服鐵螯合劑，過去研究指出每日兩次(BID)的服用方法可改善部分病患療效不彰或減少藥物的副作用，但長期來看分次服用的鐵沉積控制成效仍不明確; 又分次服用對DEFR患者全身藥物暴露量是否有影響亦不清楚。此外，有研究指出DEFR在移除心臟鐵的能力較差，且海洋性貧血患者可能因肝臟鐵質沉積而影響胺基酸代謝，而患者生長遲緩亦被認為與鐵螯合藥物所而導致的鋅離子缺乏有關。因此本研究主要目的長期追蹤比較鐵控制成效並利用臨床藥事服務進行之療劑監測DEFR及Fe-[DEFR]2血中濃度(CDEFR，CFe-[DEFR]2)來建立藥物反應指標以預測長期控制療效，並建立病患完整的藥物動力學 (Pharmacokinetic，PK)，了解DEFR服用頻次與PK參數的關係。研究方法:追蹤先期試驗所收錄病患QD及BID服用DEFR長期之血清儲鐵蛋白 (serum ferritin，SF)及MRI心臟T2*的數值，並藉由藥物血中濃度計算服藥後2小時螯合比 (CFe-[DEFR]2/CDEFR+ Fe-[DEFR]2) 分群探討鐵沉積控制追蹤成效，並檢測兩群病患其血清胺基酸含量是否有差異。PK試驗方面，共收錄8位病患，利用高效液相層析儀搭配紫外光檢測器之分析地拉羅司血中濃度(CDEFR)、地拉羅司鐵螯合物血中濃度 (CFe-[DEFR]2)。除了比較同位病患QD和BID的DEFR PK參數外，也探討依螯合比分群的病患其DEFR PK參數的差異及目前鐵沉積控制成效; 另外也收集病患24小時尿液檢測尿中鋅離子濃度。研究結果: 針對先期所收錄的QD (n = 18) 及BID (n = 10) 病患持續服用DEFR後平均經192.2~235.4日，追蹤鐵控制指標結果顯示QD vs. BID其SF平均改變值中位數(-112.0 vs. -25.0)及心臟T2*平均改變值中位數 (+8.0 vs. +4.4) 皆有改善的趨勢, 但沒有明顯差異；依照螯合比分群，螯合比高於0.054的病患 (n = 10) 與螯合比低群組 (n = 18) 相較，SF平均經192.1日，T2*平均經233日，追蹤鐵控制指標顯示其SF平均改變值中位數分別為-188.0 vs. +16.5，心臟T2*平均改變值中位數分別為+10.1 vs. +4.5，顯示前者長期有較明顯的改善，且血清胺基酸含量L-serine及Glycine在兩組統計上有達到顯著的差異 (p < 0.05)。PK試驗方面，在BID服用時平均DEFR Ctrough/D與Cmax/D為91.3 ± 72.8、144.6 ± 72.9，皆大於QD服用42.3 ± 21.4、139.0 ± 59.8; 而QD vs. BID的平均AUC24分別為4290.2 ± 2365.6 vs. 5147.0 ± 3133.6，雖然BID AUC24較大但QD和BID各PK參數數值經統計分析後皆無顯著差異。病患依性別分組後，經劑量校正後之總藥物血中濃度顯示，相較於男性，女性不論在QD 和BID，平均Ctrough/D和Cmax/D皆較高。另外病患24小時尿液中鋅離子排泄量與DEFR Cmax具有顯著的相關性 (p < 0.05)。將本研究PK試驗所收錄病患追蹤鐵沉積療效，結果顯示高螯合比的病患目前SF平均值1379.3 ± 478.3 (n = 4)，較低螯合比病患2069.3 ± 2000.5控制鐵沉積療效較佳(n = 4)；但兩群組PK各參數皆無顯著差異。結論: 追蹤QD和BID病患鐵控制指標結果顯示皆有改善的趨勢; 但沒有明顯的差異，但BID服用DEFR並不會明顯改變藥物總暴露量。高螯合比的病患長期SF和心臟T2*改善較多並有控制較穩定的趨勢，且在PK試驗具高螯合比的病患目前控制鐵沉積療效較佳。而螯合比高者能預測追蹤病患療效；未來臨床上可用來預測病患DEFR療效反應，但仍須進一步驗證並留意海洋性貧血病患可能有胺基酸及鋅離子缺乏的問題。