探討外泌體載體包裹腫瘤抑制小分子核糖核酸在抑制頭頸癌進程的應用潛力

頭頸癌（Head and Neck Cancer，HNC）是全球第六大常見癌症，具有高發病率及高死亡率的特點，由於其異質性及遠端轉移，頭頸癌的治療效果常受限制，尤其化療抗藥性的生成更進一步降低了患者的生存率。過去的研究顯示小分子核糖核酸（microRNA，miRNA）在頭頸癌的發病機制和治療抗性中扮演了重要角色，可以藉由調控基因表達參與腫瘤的進展。此外，外泌體（exosomes）作為一種細胞間通訊的天然載體，已被廣泛研究並用於小分子核糖核酸的傳遞，其穩定性及靶向遞送能力為新型癌症治療策略提供了應用的潛力。我們實驗室先前的研究顯示，小分子核糖核酸miR-26B-5p可以透過抑制上皮細胞間質轉化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT），進而抑制頭頸癌細胞的惡性行為。本研究旨在探討利用有腫瘤抑制功能的小分子核糖核酸，應用在抗頭頸癌進展的應用潛力，我們將以外泌體載體包裹miR-26B-5p作為傳送的目標抑癌小分子核糖核酸標的，並探討其應用潛力。
過去研究顯示，BMI1 會導致頭頸癌細胞抗藥性的產生，而我們實驗室的研究顯示BMI1-miR-26B-5p調控軸，會透過抑制miR-26B-5p來促進癌細胞的惡性行為。因此，我們首先建構頭頸癌順鉑抗藥性的OECM1細胞株，結果顯示抗順順鉑細胞會高表達BMI1，並且發現miR-26B-5p同時表現量下降。因此我們希望透過miR-26B-5p-agomiRs進一步驗證其對藥物抗性的影響，結果顯示，外送miR-26B-5p-agomiRs至抗順鉑細胞會增加miR-26B-5p的表達，進而對藥物敏感性有顯著提升，更重要的是，miR-26B-5p的過表達能抑制上皮細胞間質轉化過程，這一效果與BMI1及其下游因子INHBA的調控相關。為了進一步提升miR-26B-5p的穩定性與傳遞效率，我們建構了一系列將miR-26B-5p包裹至外泌體的系統。本研究中，我們利用(1)設計含有miR-26B-5p序列的核糖核酸，與「XMotif」序列進行融合，建構出能將miR-26B-5p包裹進入外泌體的質體表現系統。(2)利用Exo-fect以頭頸癌細胞衍生的外泌體作為遞送載體，成功將miR-26B-5p-agomiRs包裹其中，並進一步抑制上皮細胞間質轉化的進程，另外，RT-qPCR結果顯示外泌體包裹miR-26B-5p-agomiRs促使miR-26B-5p的延長效果優於單純使用小分子核糖核酸。本研究證實了miR-26B-5p及其外泌體包裹形式在頭頸癌治療中的潛在價值，並顯示其在改善小分子核糖核酸穩定性及提升治療效率方面的優勢。