合併使用Niclosamide與Sorafenib能透過調控IGF-1R和代謝的改變去克服肝癌對Sorafenib的抗藥性

肝細胞癌 (HCC) 是原發性肝癌的主要類型，約佔肝癌的75%-85%。早期肝細胞癌可藉由開刀等方法做根除性治療，然而對於無法根除治療的晚期肝癌，病人則預後不佳。Sorafenib (蕾沙瓦) 是第一個被美國食品和藥物管理局 (FDA) 批准用於治療晚期肝細胞癌的酪氨酸激酶抑製劑 (TKI)。儘管 SHARP 臨床試驗 和Sorafenib亞太試驗結果均證明Sorafenib治療組別於統計上顯著增加病人的存活期，但仍有高比例的肝細胞癌患者對Sorafenib治療僅表現出部分反應或是無反應。Niclosamide是一種經美國食品藥物管理局批准的抗蠕蟲劑用於治療寄生蟲感染。近期Niclosamide 對不同癌症的療效亦有報導，但 Niclosamide 對Sorafenib耐藥性的肝細胞癌成效仍然未知。我們證明Niclosamide可以用於提高Sorafenib耐藥性的肝癌細胞對索拉非尼的敏感性。我們培養出具有Sorafenib耐藥性的肝癌細胞系（HepG2215-SR 和 Hep3B-SR），它們展現高 IGF-1R 和幹細胞特性及上皮間質轉化能力。 我們發現Niclosamide可以有效增加Sorafenib耐藥性的肝癌細胞及其類器官模式中對Sorafenib的敏感性。 潛在機制涉及癌症幹細胞特性、IGF-1R/p-IGF1R/OCT4 和代謝變化的調節。Sorafenib和Niclosamide而非Linsinitib的組合有效抑制Sorafenib耐藥性的肝癌細胞中IGF-1R/OCT4的表達，並產生具有協同性的藥物組合指數(CI)，以及減弱了幹細胞相關特性，例如二次腫瘤球形成能力和細胞轉移能力。值得注意的是，Niclosamide顯著抑制由Sorafenib引起的 IGF-1R 磷酸化。 Niclosamide有效降低Sorafenib誘導的與醣解作用（GLUT1、HK2、LDHA 和 PEPCK）、幹細胞特性（OCT4）和抗藥性（ABCG2）相關的基因表達，同時降低線粒體膜電位的能力。 細胞凋亡調節導致的腫瘤體積減小進一步證明了Niclosamide和Sorafenib的組合在體內的協同作用。 我們的結果表明，Niclosamide可以通過 IGF-1R、幹細胞特性調節和代謝變化來增強Sorafenib耐藥性的肝癌細胞對Sorafenib的敏感性。 我們的研究結果能協助克服臨床上肝細胞對Sorafenib耐藥性之困境，同時促進發展對Sorafenib耐藥性的晚期肝細胞癌患者之有效治療策略。