Osthole衍生物降血糖活性之分子機轉探討

腺苷單磷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase, AMPK) 是一個絲胺酸/酥胺酸激酶，主要功能是會隨著能量的變化而調控細胞及器官的能量代謝，AMPK 的活化已經知道可減少循環中的葡萄糖、降低血漿中脂質和異常的脂肪堆積，進而增加胰島素的敏感性，因此，AMPK 的活化劑可用於預防或治療第二型糖尿病。先前研究指出，p38 是 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 家族成員之一，其功能在骨骼肌中的葡萄糖攝取扮演重要的角色。過氧化物酶體增殖物激活受體 (peroxisome proliferator-activatived receptors, PPARs) 在許多生理作用中都扮演很重要的角色，例如：調控脂質、葡萄醣代謝及提高胰島素的敏感性等。在本實驗室先前的研究中發現，在糖尿病小鼠 (db/db mice) 與肥胖小鼠 (ob/ob mice) 中，osthole 可透過活化 PPAR???}???n與 AMPK 的路徑而達到降低血糖的效果。因此，本研究利用 osthole 衍生物探討其在動物體內及體外降血糖的功效。在 STZ (streptozotocin) 所誘導的糖尿病鼠中，osthole 衍生物 Wj1382-2 和 Wj25504-2 具有降低血糖效果。此外，利用 L6 老鼠骨骼肌細胞作為探討分子機轉的模式，在給予 osthole 衍生物 Wj1382-2 和 Wj25504-2 後，利用西方墨點法分析蛋白質的表現及變化，發現Wj1382-2 和 Wj25504-2 具有活化 AMPK 的能力，並抑制下游 Acetyl-CoA carboxylase (ACC) 的活性；另外，也可活化 p38 MAPK。接著利用葡萄糖攝取試驗觀察 Wj1382-2 和 Wj25504-2 是否會增加 L6 細胞對於葡萄糖攝取的能力，發現隨著 Wj1382-2 和 Wj25504-2 濃度的增加，細胞攝取葡萄糖的能力也隨之增加。由上述結果可知， Wj1382-2 和 Wj25504-2 可透過活化 AMPK 或 p38 MAPK 訊息路徑達到降血糖的效果，可能具有開發成為第二型糖尿病藥物的潛力。