ITRI-1525透過抑制pSTAT3誘發肝癌細胞凋亡之機制探討

在全球與台灣，每年有很多肝癌病例發生，且發現時多為晚期而無有效的治療方法，因此積極找出抑制肝癌的機轉並開發藥物是重要的。肝癌的發生在於肝臟受到肝炎病毒或酒精侵犯下，使肝臟長期處於慢性發炎狀態，進而進展成肝硬化，再形成肝癌。在肝癌中可觀察到STAT3受到發炎細胞所釋出的細胞激素刺激而處於活化狀態。Sorafenib是目前FDA唯一核准用於晚期肝癌病患的治療藥物，近期研究顯示，可藉由調控活化SHP-1而抑制STAT3活性，而Sorafenib的衍生物SC-1也同樣可透過抑制STAT3而抑制腫瘤，因此STAT3可能為肝癌治療的重要標的。在本研究中將探討，利用Sorafenib衍生物SC-1所合成的一系列對稱性藥物中，篩選出ITRI-1525是否可透過抑制STAT3而有效抑制腫瘤。結果發現，ITRI-1525對於PLC/PRF/5與HuH-7可抑制細胞存活，並具有細胞凋亡的特徵，例如: 從顯微鏡觀察到凋亡小體，從propidium iodide (PI) 染色發現有DNA斷裂的hypodipoloid cells，由AnnexinV/PI 染色觀察到phosphotidylserine (PS) 外翻至細胞膜外，而caspase 3與PARP蛋白有增加cleavage form。其機轉為透過抑制STAT3而減少cyclin D1、Mcl-1及survivin的蛋白表現。Mcl-1與survivin為抑制細胞凋亡的蛋白，此蛋白的減少可促使細胞走向細胞凋亡。Mcl-1的減少可促使促細胞凋亡蛋白於粒線體膜上打洞，降低膜電位，釋出cytochome c與AIF而造成細胞凋亡。因此觀察粒線體膜電位發現，ITRI-1525可造成粒線體膜電位下降。另外在處理ITRI-1525後，也可觀察到reactive oxygen species (ROS) 的增加，並在ROS抑制劑N-acetyl-L-cysteine (NAC) 處理下，可反轉ITRI-1525所造成的細胞毒殺作用，代表ITRI-1525所造成的細胞毒殺作用有一部分來自於ROS的增加。