臺灣抗高血壓藥物標靶基因與心血管疾病之關聯性分析: 孟德爾隨機化研究

高血壓與心血管疾病高度相關。不同作用機轉的抗高血壓藥物雖具有類似心血管保護益處，但其降壓之外的作用(off-target effect)可能進一步影響與心血管疾病相關的風險因子。過往研究指出，血管收縮素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）與血管收縮素受體阻斷劑（angiotensin II receptor blockers, ARB)相較於其他降血壓藥物，在降低心因性死亡及心肌梗塞風險較具優勢；利尿劑及乙型腎上腺素阻斷劑（beta blocker, BB）則可能增加新生糖尿病的發生率；而鈣離子通道阻斷劑（calcium channel blocker, CCB）可能與較高的心衰竭的風險相關。然而，目前觀察性研究多以西方族群為主，但藥物反應可能受種族差異，且難以完全排除生活型態及飲食等後天因素干擾，進而影響結果。
本研究利用藥物標靶基因（drug target genes）進行孟德爾隨機化研究（Mendelian randomization, MR），運用基因自然隨機分配且終生不變的特性，克服觀察性研究的限制，探討抗高血壓藥物在臺灣族群中對心血管疾病的潛在影響。
我們以抗高血壓藥物標靶基因的表現作為暴露，並納入七種心血管疾病做為結果。我們使用來自Chauquet等人研究中所列的61個抗血壓藥物標靶基因，並以位於這些標靶基因或其順式範圍內，且與基因表現顯著相關的基因變異作為工具變量，推論暴露與結果之間的因果關係。研究中使用eQTLGen 聯盟中31,684筆血液樣本的表現數量性狀基因座（expression quantitative trait loci, eQTL）數據作為暴露資料來源。並以臺灣人體生物資料庫（Taiwan Biobank, TWB）中145,468名受試者的基因型與表型資料進行全基因組關聯分析（Genome-wide association study, GWAS），建立收縮壓與心血管疾病匯總資料作為結果來源。
我們整合GWAS匯總資料與eQTL資料進行孟德爾隨機化研究。分析前，先從藥物標靶基因中篩選出與收縮壓具因果關係的基因變異作為工具變量，進一步利用這些工具變量分析其對藥物標靶基因表現的調節作用，並探討其對心血管疾病風險的影響。最終，我們找出與收縮壓相關的基因變異作為工具變量，這些基因變異位於7個與ACEI、CCB、利尿劑及直接血管擴張劑相關的藥物標靶基因。
研究結果顯示，抗高血壓藥物CCB、利尿劑及直接血管擴張劑與心律不整、心肌病變、冠狀動脈疾病、中風及瓣膜心臟病的風險之間，未觀察到顯著因果關聯（p > 0.05）。然而，ACEI—captopril可能與心律不整風險上升相關，此發現根據與ACEI相關的標靶基因MMP9預測（OR= 1.33, 95% CI: 1.05－1.68, p = 0.020）。
本孟德爾隨機化研究支持CCB、利尿劑及直接血管擴張劑在心血管疾病上的安全性。同時提出使用ACEI可能有心律不整相關的安全疑慮，顯示MMP9為臺灣族群中值得進一步探討的抗高血壓藥物標靶基因，未來可望應用於高血壓治療策略優化。