Nilotinib造成人類未分化甲狀腺癌細胞凋亡及抑制上皮-間質轉化之探討

甲狀腺未分化癌(Anaplastic Thyroid Carcinoma；ATC)是極為惡性腫瘤之一，在甲狀腺癌當中雖只占其1-2%，但卻占甲狀腺癌中14-50%的死亡率；病人通常在診斷後發現其平均存活率都少於六個月以下。對於ATC目前臨床上並無有效治療之方式，ATC易轉移是預後不良主要原因。因此，開發具有誘導細胞凋亡並抑制ATC細胞轉移能力的藥物是一個重要的課題。在本篇研究中使用兩種酪胺酸激酶抑制劑分別為Imatinib (STI 571)及 Nilotinib (AMN) 並利用於兩株ATC細胞株SW1736及KAT4B。在細胞存活率實驗結果顯示，AMN對於兩個ATC細胞株毒殺能力較高。投與AMN藥物至ATC細胞株，觀察到細胞凋亡特徵如DNA斷片、二倍體細胞 (hypodiploid cells)、凋亡小體、caspase 3 及PARP的蛋白質裂解。ATC細胞投與AMN時，會引發內質網壓力發生，使用DiOC6染料檢測粒線體膜電位的變化。檢測到粒線體膜電位下降，表示細胞膜被破壞，因此Bcl-2蛋白的表現下降。ATC細胞投與PERK抑制劑GSK2602414後，會顯著抑制由AMN所誘導的細胞凋亡。此外，在ATC轉移過程中，上皮間質轉化（EMT）扮演重要角色。本研究亦發現，給予AMN低劑量下，能夠抑制ATC細胞N-cadherin蛋白表現與減少細胞的爬行及侵襲能力。利用裸鼠的動物模式，結果證明與細胞實驗結果相同。上述結果說明，AMN具有誘導ATC細胞凋亡及抑制轉移的潛力。