乙型樣澱粉蛋白經由IKK/FKHR/Bim?徑誘導C6星??經膠質瘤細胞凋亡之探討

乙型樣澱粉蛋白 (β-Amyloid, Aβ) 被認為是引起許多?經退化性疾病的主要原因，而Aβ和星?細胞的交互作用對?經細胞產生的傷害會?進ㄧ步促進?經的退化。此外，星?細胞又是構成血腦障壁的主要成分之ㄧ，因此星?細胞凋亡對於中樞?經系統以及腦血管退化之病?發展過程是非常重要的。在本?文中，我們將探討Aβ調控星??經膠質瘤細胞凋亡的詳細分子機轉。在C6星??經膠質瘤細胞中，Aβ誘導增加BimEL的表現而?是BimL和BimS。Aβ也可誘導增加Bim報告基因的活性。?用轉染FKHR結合序?突變型Bim報告基因質體可減少Aβ誘導之Bim報告基因的活性。轉染野生型FKHR oligodeoxynucleotides 能抑制Aβ所誘導之Bim的表現和C6星??經膠質瘤細胞凋亡。Aβ誘導FKHR之Ser256的去磷酸化呈現時間相關性，並且藉由DNA-binding affinity pull down assay證實Aβ可以誘導FKHR結合至bim基因起始區上。轉染野生型及持續活化型IKKβ質體可抑制Aβ誘導FKHR去磷酸化、Bim的表現以及C6星??經膠質瘤細胞凋亡。 Aβ也會時間相關性地誘導IKKα/β Ser180/Ser181的去磷酸化，並且藉由蛋白磷酸激?活性的測試顯示Aβ可?低IKKα/β的活性。此外，在C6星??經膠質瘤細胞中，Aβ可誘導IKKα/β、FKHR以及14-3-3的分?。PP2A的抑制劑okadaic acid可以阻斷Aβ誘導的IKK去磷酸化、FKHR去磷酸化、Bim的表現以及C6細胞的死亡。再者，我們發現Aβ可誘導PP2A的活性增加。綜合以上實驗結果推測Aβ可經由PP2A/IKK/FKHR/Bim訊息?徑誘導C6星??經膠質瘤細胞死亡。