探討ADI-PEG 20與Olaparib在轉移性去勢療法抗藥性攝護腺癌的併用療效：做為臨床試驗之設計

前列腺癌患者經過ADT (Androgen Deprivation Therapy)治療後約有半數會在十年內產生ADT抗藥性的CRPC (Castration-Resistant Prostate Cancer)，一旦癌細胞轉移至遠端器官或骨頭就會進展成最致命的mCRPC (Metastatic Castration-Resistant ProstateCancer)，雖然台灣有新一代賀爾蒙藥物，但仍有部分病患對藥物無反應或在六個月內發展出抗藥性，整體存活率有待突破，因此亟需新的藥物治療方案來延長mCRPC病人的無惡存活期和生活品質。前列腺癌中、晚期階段除了最常見的雄激素受體基因突變外，參與DNA損傷修復相關的基因突變也相對常見，佔約20%，此類基因突變使癌細胞更依賴PARP (Poly (ADP-ribose) Polymerase)為主的單股DNA修復途徑，Olaparib 是一種PARP抑制劑，標靶具DDR (DNA Damage Repair)基因突變的癌細胞，抑制其PARP修復途徑進而造成癌細胞DNA斷裂、死亡，近年也於台灣核准上市。癌細胞為了快速生長可能會進行代謝重整去克服極高的能量需求，研究發現超過70%的腫瘤是精胺酸營養缺陷腫瘤，這些腫瘤缺乏精胺酸生成酶ASS(Argininosuccinate Synthetase)的表達，當中亦包括前列腺癌，精胺酸營養缺陷腫瘤本身缺乏合成精氨酸的能力，因此高度依賴血液中的精胺酸，這個癌細胞特有且異常的代謝途徑成為極具潛力的治療標靶，ADI-PEG20 (Arginine Deiminase conjugated to Polyethylene Glycol 20,000 mw)此藥物可分解血液中精氨酸，使癌細胞汲取不到外來精氨酸，導致精氨酸營養缺乏而代謝失能、死亡，並能加以誘導出DDR基因的抑制且造成DNA斷裂，ADI-PEG20已有完整的臨床安全性驗證，並在多種癌症上與現有藥物進行合併療法臨床試驗，但目前尚未與Olaparib搭配使用。經過臨床前細胞株及動物的毒理、劑量測試後，發現合併ADI-PEG20可以增強Olaparib對前列腺癌的殺傷作用，於是本試驗提出結合ADI-PEG20與Olaparib併用的治療方案對mCRPC病患有可接受的安全性及耐受性，並做初步療效評估。將在臺北醫學大學附設醫院執行第一期ADI-PEG20與Olaparib併用的3+3量遞增試驗，將招募24位受試者，收集不良反應、實驗室數值等評估併用的安全性、耐受性，分析病患客觀腫瘤反應率、無惡存活期等評估初步療效，以做為大規模二/三期臨床試驗之基礎驗證。