Casein kinase 2α媒介Interleukin-6誘導人類肺纖維母細胞結締組織生長因子表現之角色探討

約有10 %的氣喘患者對類固醇治療無反應，並伴隨嚴重的呼吸道重塑及呼吸道阻塞，被定義為嚴重氣喘(severe asthma, SA)。先前有研究指出Interleukin-6 (IL-6)參與在發炎反應及肺部纖維化。Casein kinase 2 (CK2)透過調控β-catenin signaling參與在bleomycin (BLM)誘導的小鼠肺纖維化中。Ying Yang 1 (YY1)在特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)患者中過度表現。但在IL-6誘導CTGF表現的途徑中，CK2及YY1的分子機制仍不清楚。因此我們將探討在人類肺纖維母細胞中，CK2及YY1調控IL-6誘導CTGF表現之角色。在本研究中，我們發現在人類肺纖維母細胞中，CK2抑制劑apigenin抑制IL-6誘導的CTGF表現有濃度關係，且轉染CK2α、CK2α’以及CK2β的siRNA都會抑制IL-6誘導的CTGF表現。進一步研究發現IL-6誘導CK2β以及CK2α/α’磷酸化，且轉染CK2β siRNA可以抑制CK2α及CK2α’磷酸化。利用免疫螢光染色法發現，在IL-6刺激後CK2α會由細胞質進入細胞核中，而CK2α’以及CK2β則不會。此外，轉染YY1 siRNA後能夠抑制IL-6誘導的CTGF表現，進一步發現IL-6可誘導YY1磷酸化。接續利用共同免疫沉澱法發現，在IL-6刺激後CK2α會與YY1結合形成complex，而CK2α’與CK2β則不會與YY1結合。我們進一步利用染色質免疫沉澱法發現以IL-6刺激後CK2α及YY1會結合在CTGF promoter上的YY1 binding site，CK2α’與CK2β則不會。綜上所述，在人類肺纖維母細胞中，IL-6透過活化CK2α及YY1，並使CK2α及YY1形成complex，結合至CTGF promoter上，進而促進CTGF表現。說明CK2α及YY1可能是未來發展肺纖維化治療的標的。