利用HCT116大腸癌細胞探討新穎HDAC inhibitor WMJ-8-005之抗腫瘤機轉

近年來越來越多的研究指出抑制組織蛋白去乙醯酶 (HDACs)會誘導多種轉型細胞停止生長、衰老以及死亡，相較於轉型細胞而言，正常細胞中對於針對HDAC抑制所造成之死亡較具抵抗性。為了發展用以抑制腫瘤細胞增生的新穎組織蛋白去乙醯酶抑制劑 (Histone deacetylase inhibitors，HDACi)，我們新合成ㄧ系列的組織蛋白去乙醯酶抑制劑，即命名為WMJ-8化合物，並利用HCT116大腸直腸癌細胞探討WMJ-8化合物之抗癌機轉。於WMJ-8化合物之中，WMJ-8-005誘導HCT116大腸直腸癌細胞組織蛋白乙醯化程度增加與細胞凋亡之效果最佳，我們於是進一步探討WMJ-8-005之抗癌機制。WMJ-8-005會造成PARP和caspase3蛋白的活化，並降低survivin和cyclin D1之蛋白表現，伴隨著p21cip/Waf1蛋白表現增加，而上述結果與p53蛋白之修飾作用相關。此外，WMJ-8-005也會隨著時間誘導AMPK和p38MAPK磷酸化程度增加。另一方面，WMJ-8-005會誘導tubulin的乙醯化程度增加。在HCT116腫瘤異種移植動物模式中也可以發現WMJ-8-005會抑制腫瘤的生長。根據上述實驗結果顯示，WMJ-8-005會透過活化p53訊息路徑而影響p21cip/Waf1、cyclin D1與survivin之表現，最終造成HCT116大腸直腸癌細胞之死亡。