2-hydroxy hispolon通過PI3K/AKT/eNOS和AMPK/HO1途徑逆轉高葡萄糖誘導的內皮前驅細胞功能障礙

在糖尿病患者中，氧化壓力升高會導致內皮前驅細胞（EPC）功能障礙，進而在動脈閉塞期間損害血管新生。Hispolon（HIS）是一種可從多種真菌中提取的天然多酚，其最初的應用是用於抑制腫瘤生長。少部分的研究顯示hispolon及其衍生物能減輕非癌細胞中的氧化效應，並提供抗活性氧類（ROS）的保護作用。我們實驗室發現了一種hispolon的衍生物2-hydroxy hispolon（2HH），能夠在高糖條件下逆轉EPC功能障礙。在體外高糖環境培養下，我們檢測了2HH對三種類型血管新生細胞的影響，包括長出型內皮細胞（OECs）、循環血管新生細胞（CACs）和內皮細胞（ECs）。在高糖條件下，2HH顯著改善了EPC（OECs和CACs）的增殖、遷移、管腔形成、NO合成以及ROS的減少，經由激活AMP-活化蛋白激酶（AMPK）/血紅素氧合酶-1（HO-1）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/內皮型一氧化氮合酶（eNOS）信號路徑實現的，但未能恢復EC的功能障礙。在動物體內實驗中，我們採用高脂飲食和鏈脲佐菌素(streptozotocin-STZ)誘導的糖尿病小鼠結合下肢缺血模型，以評估2HH對血管新生和CAC動員的影響。對糖尿病小鼠施用2HH後，缺血下肢的血流恢復得以增強，肢體保留率提高，循環CAC的數量增加，並且缺血肌肉中的微小血管密度增加。此外2HH處理還激活了CAC和缺血肌肉中的AMPK/HO-1和PI3K/AKT/eNOS路徑。2HH治療活化PI3K/AKT/eNOS和AMPK/HO-1路徑，有效降低了氧化壓力並增加了一氧化氮（NO）的合成，從而預防了高糖水平引起的EPC功能障礙。這些研究結果為減輕糖尿病患者罹患重度肢體缺血的風險提供了一個有前景的治療途徑。