SMAD3訊息傳遞路徑在CXCL12誘導CTGF表現之研究

在原發性肺部纖維化中，Stromal cell-derived factor-1 (CXCL12)會與CXC receptor 4 (CXCR4)作用並在肺部纖維化中扮演重要的角色。而Connective tissue growth factor (CTGF)的過度表現則與肺部纖維化的發展有關係。我們實驗室之前的研究顯示了CXCL12會透過Rac1/ERK活化AP-1並調控人類肺部纖維母細胞中CTGF的表現。在本篇論文中我們要探討MEKK1、JNK和SMAD3在CXCL12誘導人類纖維母細胞CTGF表現中的機制。我們發現由CXCL12誘導CTGF表現中會被SMAD3抑制劑 (SIS3)所抑制，但不受到ALK5抑制劑 (SB431542)所抑制。CXCL12誘導CTGF表現也可以被Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 small interfering RNA (MEKK1 siRNA)和JNK抑制劑 (SP600125)所抑制。在CXCL12的刺激誘導SMAD3 Ser208的磷酸化、SMAD3-luciferase活性的上升及SMAD3結合至CTGF啟動子上。此外，CXCL12所誘導SMAD3 Ser208磷酸化可被MEKK1 siRNA及SP600125所抑制。而在CXCL12刺激也可誘導JNK Thr183/Tyr185磷酸化的增加。綜合以上結果，這研究證明CXCL12可活化MEKK1/JNK訊息傳遞路徑，造成SMAD3的磷酸化，進而結合到人類肺部纖維母細胞CTGF啟動子來調控CTGF蛋白的表現。