抗藥性B型肝炎相關肝細胞癌之訊息傳遞變異之探討

肝癌是全球第六大常見的癌症，肝癌的罹患及致死率有地域性的差異，其中超過80%的病例發生在東亞及非洲等地區。Sorafenib是一種口服多激酶抑制劑，通過抑制RTKs作用於VEGF以及PDGFR-β抑制腫瘤細胞增殖和抗血管生成。儘管Sorafenib被證明改善總體生存，但對於晚期HCC病患平均只延長3個月的生存率，且大多數病患會產生抗藥性。因此，我們建立了Sorafenib-resistant細胞株，並確認其對於Sorafenib容忍度高於Sorafenib-naive細胞株，且顯著表達EMT相關表面標記物、基因與蛋白。同時也藉由X配體所誘導的TKs磷酸化機制，確認Sorafenib-resistant HCC確實對於Sorafenib產生抗藥性，然而卻發現磷酸化X受體表現量未受到抑制外反而明顯增加。因此我們為了使表達量穩定且一致，更進一步採取single cell colony培養的方式，建立HCC single cell colony細胞株。在Sorafenib-resistant HCC single cell colony細胞中，同樣觀察到酸化X受體表現量並未受到Sorafenib抑制且明顯增加，且有趣的是酸化X受體表達量似乎在細胞核內表達較多。最後，利用酸化X受體抑制劑L結合Sorafenib的方式確實有效增加抗藥性細胞株對於Sorafenib的敏感性。藉由上述發現，我們也將在後續進一步分析轉錄體定序、基因突變位點以及表觀遺傳之變化。在本篇論文研究中，我們發現Sorafenib確實有效抑制Sorafenib-resistant HCC細胞中MAPK以及AKT路徑。但卻因為後天性抗藥驅動突變，導致酸化X受體表達量增加，並可能藉由此機制誘發其他路徑的訊息傳遞開啟，降低對Sorafenib的敏感性而從中存活下來。