Beraprost抑制老鼠主動脈平滑肌細胞增生分子機制之研究

前列環素（prostacyclin, PGI2）已有文獻指出，不論是在人類或者是動物的模式上，對於改善動脈粥狀硬化有其有益的作用。我們利用具有保護血管功能的貝前列素鈉（beraprost sodium, BPS）（一種前列環素的相似物）在老鼠主動脈平滑肌細胞中來探討PGI2抑制動脈粥狀硬化的分子機轉。將細胞以BPS處理，利用同位素標定來觀察細胞增生，結果顯示BPS可以抑制由TPA所誘導的平滑肌細胞增生情形。分別再以反轉錄?-聚合?連鎖反應（RT-PCR）、西方墨點法和亞硝酸鹽分析（nitrite assay）的方法分析，則發現BPS會增加過氧化體增生活化受體δ（peroxisome proliferator- activated receptor, PPARδ）和誘導型一氧化氮生成?（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的表現以及一氧化氮（nitric oxide, NO）的生成。此外，若以PPARδ的拮抗劑和iNOS抑制劑處理，則可以反轉由BPS誘導PPARδ及iNOS的表現，抑制細胞增生情形。有趣的是，PPARδ的拮抗劑會降低iNOS的表現，因此我們假設iNOS的表現可能會受到PPARδ的調節。除此之外，由luciferase的活性分析結果發現BPS可以促進iNOS基因啟動子的活性表現。另外，刪除iNOS基因啟動子區域上PPARδ的結合位置-1245 ~ -1222，則會降低luciferase的活性。這個結果顯示，位於老鼠iNOS啟動子上PPARδ的結合位置將是藉由PGI2調節iNOS基因表現的一個很重要的機制。綜合以上結果，我們發現PPARδ可藉由BPS而活化，調控iNOS的表現，並涉及ㄧ連串的訊息傳導路徑，達到抑制平滑肌細胞的增生，為臨床上預防動脈粥狀硬化的發生，提供一個很好的治療方向與目標。