鋰鹽誘導C6神經膠瘤細胞血紅素氧化酵素-1之表現

鋰鹽（Lithium chloride，LiCl）長期用來治療躁鬱症的雙極性情感疾病（bipolar disorder）。但其作用機制尚未完全釐清。
由於血紅素氧化酵素-1（heme oxygenase-1，HO-1）具有抗發炎、抗氧化抗細胞凋亡及免疫調節等功能。本研究利用C6神經膠瘤細胞（C6 glioma cells）探討lithium是否可以誘導HO-1的表現。我們發現鋰鹽的確可以造成HO-1蛋白劑量及時間依存性的誘導作用。加入自由基的淨化劑l-N-acetylcysteine（l-NAC）、phosphatidylinositol 3-kinase（PI3-K）及p38抑制劑會抑制lithium誘導HO-1的表現。Lithium會藉由活化reactive oxygen species（ROS）經PI3-K及p38 pathway表現HO-1，但不藉由extracellular responsive kinase（ERK44/42）及c-Jun NH2-terminal kinase /stress-activated protein Kinase（JNK）訊息傳遞路徑。近年來研究指出，NF-E2 related factor 2（Nrf-2）可經PI3-K與MAPK訊息傳遞路徑調控HO-1基因的表現。我們發現lithium可以增加累積細胞核Nrf-2蛋白。當加入lithium前處理後，以革蘭氏陰性菌細胞壁成份（lipopolysaccharide，LPS）刺激C6神經膠瘤細胞，由於可以大幅抑制LPS所誘導型一氧化氮合成（inducible NOS，iNOS）表現，利用tin protophyrin Ⅸ dichloride（SnPP，HO-1抑制劑）可阻斷鋰鹽抑制nitrite產生的抑制作用。由於使用tricarbonyl dichlororuthenium（II）（CO donor）可以抑制iNOS的表現，而以血紅素清除CO又可阻斷鋰鹽對nitrite產生的抑制作用，進一步顯示鋰鹽可以誘導HO-1並藉由血鐵素的降解而產生CO，而抑制在C6神經膠瘤細胞LPS刺激的iNOS表現。
本篇研究論文證明在C6神經膠瘤細胞中，lithium誘導HO-1表現是透過ROS活化PI3-K與MAPK訊息傳遞路徑，使細胞核內Nrf-2累積進一步持續表現HO-1，而lithium抗發炎反應是透過產生HO-1/CO的訊息傳遞。