探討生存素在肝癌治療上的角色

肝癌一直是國人惡性腫瘤死因的第一順位，除了與B型肝炎的盛行率高有關外，治療上大約只有30%的肝癌患者可以接受手術切除，手術後的高復發率以及藥物治療效果不佳，使得肝癌的治療一直是個難題。生存素（survivin）是一個抑制細胞自我凋亡的蛋白質，近年來由於它只在腫瘤組織中高度表現的特性，使得生存素成為一個理想的治療目標。生存素在肝癌上的表現與藥物治療效果的相關性，目前了解的仍有限。所以，本研究主要目標是探討生存素在肝癌藥物治療上的角色，並進而發展個人化的癌症治療。
藉由小干擾RNA（siRNA）的技術降低生存素的表現量，進一步探討生存素表現量對於藥物作用下的影響。我們利用細胞存活分析（MTT assay）發現生存素表現量降低時，Mahlavu及HepJ5兩株肝癌細胞都對Gemcitabine的藥物感受性升高，而在流式細胞儀的細胞自我凋亡及細胞週期分析也發現，Gemcitabine在生存素表現量低的細胞會讓更多的細胞進到自我凋亡。進一步朝細胞的內質網壓力及藥物效果方面去探討，發現生存素的表現與GRP78有關，生存素表現量降低時，GRP78的表現量也降低，也因此有較好的毒殺效果。相反的，在薑黃素（curcumin）對於肝癌的治療效果上，卻是生存素表現量高，curcumin作用的效果才好。細胞存活率分析發現，生存素表現量高的細胞對curcumin作用感受性高，造成較多的細胞進入自我凋亡，生存素表現量低會使curcumin造成細胞自我凋亡的效果明顯減少。進一步分析自我凋亡的相關分子發現，生存素表現量降低後，Bcl-2及BAX對薑黃素作用所造成的影響明顯降低。
我們的研究顯示，生存素表現量與藥物治療效果之間有著密切的關係，並且隨著藥物的不同所得到的結果會不一樣，並且我們也發現生存素的表現量與細胞的內質網壓力有關，生存素經由GRP78的作用來影響Gemcitabine藥物在肝癌上治療的效果。應用到臨床上，腫瘤組織的生存素表現量可以作為藥物治療前的指標，在肝癌的藥物治療可以作為選擇適當藥物治療的參考，增加治療的效果。若是生存素表現量低的肝癌，就使用Gemcitabine針對腫瘤的DNA合成加以抑制，可能獲得較好的治療效果。若是表現量高的肝癌，則可以使用薑黃素治療，造成更多的癌細胞自我凋亡。因此，我們的研究提供了未來發展的方向，將來可以藉生存素的表現量選擇治療的藥物，發展個人化的治療。