Asiatic Acid和Rigosertib對T315I Bcr-Abl CML細胞凋亡 和有氧糖酵解的影響

Chronic myeloid leukemia （CML）是一種由 Bcr-Abl 融合基因引起的骨髓增殖性疾病 ，其中 T315I 突變使 CML 細胞對 imatinib 產生耐藥性 。第三代酪氨酸激酶抑製劑 ponatinib 雖然可以抑制 Bcr-Abl 激 酶 ，但也存在嚴重的副作用 。Warburg effect ，即有氧糖酵解，是腫瘤細胞獲取能量的重要來源 。先 前的研究證明 ，抑制 Warburg effect 可能是一種有前途的癌症治療策略 。本研究旨在探討 rigosertib 和 Asiatic Acid(AA)對 T315I 突變 CML 細胞 的影響及機制 。 Rigosertib 是一種非 ATP 競爭性多靶向 抑製劑 ，可抑制 CML 細胞增殖 。AA 是一種天然小分子藥物 ， 可誘導實體瘤細胞凋亡 。我們首先發現 AA 在 48 小時處理後抑制 K562、BaF3/p210 和 BaF3/T315I 細胞的增殖並誘導細胞凋亡 。 Rigosertib 和 AA 具有誘導 K562、BaF3/p210 和 BaF3/T315I 細胞凋亡的能力 。AA 在處理 48 後能 夠增加 c-caspase3/PARP 蛋白量表達 。Rigosertib 和 AA 在處理 48 小時後能夠下調 K562、 BaF3/p210 和 BaF3/T315I 細胞 HK1、HK2、HIF1α、PDK1 和 Glut1 Warburg effect 相關基因 mRNA 的表達 。Rigosertib 能夠誘導 K562、BaF3/p210 和 BaF3/T315I 細胞凋亡，並下調 HK2，PDK1 蛋白 表達與增加細胞週期的 G2/M 期停滯 。這些結果表明 ，rigosertib 和 AA 可通過抑制具有 T315I 突變 的 CML 細胞的 Warburg 效應來誘導生長抑制和細胞凋亡 。