砷代謝型態與泌尿上皮癌之相關性研究

砷廣泛存在自然界中，尤其是接觸地層的水源例如井水，無機砷含量比一般水源高出許多。過去研究顯示，累積砷暴露與泌尿上皮癌有顯著劑量效應關係。人類經由飲用水暴露無機砷後，五價無機砷在血液中還原為三價無機砷後，在肝臟進行甲基化，將三價無機砷轉化為單甲基砷酸與雙甲基砷酸。過去針對尿液砷物種型態與泌尿上皮癌相關性僅限於病例對照研究，而病例對照研究闡明尿液砷物種型態與泌尿上皮癌之時序性較弱。本論文首要目的利用世代追蹤研究，探討尿液砷物種型態與泌尿上皮癌的因果相關性。此外，截至目前為止未見停止慢性高砷暴露後，居民長期尿液砷物種型態改變之相關研究，本論文第二個目的為探討停止慢性高砷暴露後，居民尿液砷物種型態改變與其影響因子。近期對於影響砷代謝相關因子如葉酸代謝途徑中的營養素與其相關之基因多形性，僅限於孟加拉等地區的高砷暴露族群。本論文第三部分研究取自台灣未曾暴露高砷深井水族群，利用病例對照研究，闡明未暴露砷的狀態下，血漿中葉酸濃度是否藉由尿液砷物種型態影響泌尿上皮癌的危險性。此外，砷甲基化相關之同半胱胺酸也可能藉由尿液砷物種型態影響泌尿上皮癌的危險。本論文最後一部份目的為闡明血漿中同半胱胺酸是否藉由其代謝相關基因多形性與尿液砷物種型態影響泌尿上皮癌的危險性。
本論文世代追蹤個案來源為1989年建立在嘉義縣布袋鎮好美、復興與新民三里之高砷地區追蹤世代。連結西元1989年1月1日到2001年12月31日全國癌症登記檔，發現共有37位居民發生泌尿上皮癌。此追蹤世代也於西元2004年以明信片方式通知參加嘉義縣複合式健康篩檢計畫。扣除已去世居民，共發函邀請776位追蹤世代研究對象參加健康篩檢。西元2004年8月28日參與嘉義縣布袋鎮新塭國小健康篩檢個案共247位（32%），其中25人問卷資料不完整。經連結癌症登記檔後，發現另有17人曾經於1989到2004年罹患癌症，剔除此42人後，共有205非癌症個案進入資料分析，研究其尿液砷物種型態改變的影響因子。病例對照研究部份，泌尿上皮癌病例主要來自台大醫院泌尿科，對照個案來自台北醫學大學老人健檢與萬芳醫院自費健檢民眾。血漿葉酸以IMMULITE 2000冷光分析儀分析血漿中葉酸濃度。血漿同半胱胺酸濃度以酵素生化反應測量。以高效能液像層析儀，連結氫化是原子吸收光譜儀，測量尿液中的三價無機砷、五價無機砷、單甲基砷酸與雙甲基砷酸濃度。甲基化代謝指標一為砷物種百分比，另一為甲基化指標，包含一級甲基化指標與二級甲基化指標。一級甲基化指標為尿液單甲基砷酸濃度除以無機砷濃度，代表體內無機砷甲基化為單甲基砷酸的比例。二級甲基化指標為雙甲基砷酸濃度除以單甲基砷酸濃度，代表體內單甲基砷酸甲基化為雙甲基砷酸的比例。
台灣西南沿海砷暴露區世代追蹤研究顯示，泌尿上皮癌個案尿液單甲基砷酸百分比顯著高於非癌症居民，且尿液雙甲基砷酸百分比顯著低於非癌症居民。調整年齡、性別、教育程度與抽菸狀態後，在尿液雙甲基砷酸百分比三分層下，其泌尿上皮癌相對危險性分別為1.0、0.3與0.3（趨勢檢定，p值小於0.05）。居民過去若有較高得累積砷暴露（大於20 mg/L-year），且有較高的尿液單甲基砷酸百分比或較低的雙甲基砷酸百分比，其泌尿上皮癌相對危險性分別為3.7與4.2倍。顯示居民過去累積砷暴露較高者其尿液砷物種型態與泌尿上皮癌有相關。
探討停止慢性高砷暴露居民尿液砷物種型態改變與影響因子，結果顯示尿液無機砷百分比與單甲基砷酸百分比平均顯著降低4.90 %與6.80 %，雙甲基砷酸百分比平均增加11.69 %（p值皆小於0.0001）。年齡大於50歲或飲用高含砷量深井水年數大於20年個案，單甲基砷酸百分比降低程度明顯增加。本研究顯示曾經長期暴露高砷濃度飲用水高齡非癌症個案，15年間尿液單甲基砷酸百分比顯著降低。推測尿液單甲基砷酸百分比變化與這群曾有高砷暴露高齡者停止高砷暴露30-50年尚無癌症發生有關。
第三部分血漿中葉酸濃度、尿液砷物種型態與泌尿上皮癌的危險性，研究顯示高血漿葉酸濃度與較佳的砷代謝型態，顯著降低泌尿上皮癌危險性，且呈劑量效應關係。雖然抽菸習慣是泌尿上皮癌一個很重要的危險因子，但是抽菸與血漿葉酸濃度，或抽菸與尿液砷物種型態對泌尿上皮癌交互作用並不顯著。而血漿葉酸濃度與尿液砷物種型態對泌尿上皮癌有顯著交互作用。
最後本論文結果顯示尿液砷物種型態不受同半胱胺酸代謝相關基因多形性影響。此外高血漿同半胱胺酸濃度與較差的砷代謝型態，顯著增加泌尿上皮癌危險性，且呈劑量效應關係。但是血漿葉酸濃度與抽菸或與尿液砷物種型態對泌尿上皮癌交互作用並不顯著。
慢性砷暴露導致許多健康危害，預防此危害發生首要策略為提供乾淨飲用水，使其暴露停止。但在改用低砷濃度水的轉換時期，為預防其健康危害的產生，探討砷相關疾病易感受族群也是相當重要的一環。本論文研究結果顯尿液單甲基砷百分比指標，為一個有效評估砷暴露或停止慢性高砷暴露後，相關癌症風險之生物標記。而血漿葉酸濃度與尿液砷物種型態對泌尿上皮癌有顯著交互作。在飲用法定砷濃度的狀況下，此結果可協助界定罹患泌尿上皮癌的易感受族群。