褪黑激素抑制KRAS突變的非小細胞肺癌中PD-L1的表現與調節腫瘤免疫機制之探討

在肺癌形成的過程中，可能伴隨不同的致癌基因突變，攜帶KRAS突變的非小細胞肺癌( NSCLC )者對化學療法的治療效果不佳，並且還會導致對免疫療法的耐受性。在近年的研究中，褪黑激素( Melatonin )被指出具有抗癌、抗氧化及抗發炎的功能。目前並不清楚褪黑激素在肺癌中調節腫瘤免疫的作用。在本研究中，透過褪黑激素的處理顯著降低了KRAS突變NSCLC細胞（A549、H460 和 LLC1）的細胞生長並誘導細胞凋亡。從分子機制上發現攜帶KRAS突變的肺癌細胞有更高表現Programmed death ligand 1 ( PD-L1 )。並且在干擾素Interferon ( IFN )-γ刺激下，褪黑激素顯著降低了PD-L1的表達。此外，KRAS突變肺癌細胞表現出更高的 Yes-associated protein ( YAP ) 和Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif ( TAZ )；在肺癌細胞中，PD-L1的表達與YAP 和TAZ呈正相關。褪黑激素的處理有效抑制了YAP和TAZ，並伴隨著YAP/TAZ下游基因表達的下降。進一步將褪黑激素和YAP抑制劑共同處理肺癌細胞，更明顯降低了YAP 和 PD-L1的表達。從資料庫的臨床分析顯示，肺癌患者PD-L1與YAP和TAZ呈正相關，並且PD-L1高表達的患者生存率較低。從動物實驗中進一步證實，給予褪黑激素的小鼠，顯著抑制了腫瘤生長並調節了腫瘤免疫。綜合上述，本研究揭示了褪黑激素通過抑制YAP/PD-L1來調節腫瘤免疫抑制性，在未來可成為NSCLC治療策略中一項極具潛力的輔助劑。