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芳醯喹啉與苯基喹啉為新穎微管蛋白聚合抑制劑之合成和結構與活性關係
Other Title
Synthesis and Structure-Activity-Relationships of Aroylquinolines and Arylquinolines as Novel Class of Tubulin Polymerization Inhibitors
Type
thesis
Date Issued
2010-12-31
Author(s)
粘知盈
Advisor
劉景平
Subjects
系所名稱：藥學系(博士班)
Description
學位別：博士
語文別：中文
指導教授：劉景平
共同指導教授：
口試委員：胡明寬;陳繼明;李慶國;林本元
中文關鍵字：喹啉微管蛋白;5-胺基-2-芳醯基喹啉5-羥基-2-芳醯基喹啉秋水仙素;分子模擬
語文別：中文
指導教授：劉景平
共同指導教授：
口試委員：胡明寬;陳繼明;李慶國;林本元
中文關鍵字：喹啉微管蛋白;5-胺基-2-芳醯基喹啉5-羥基-2-芳醯基喹啉秋水仙素;分子模擬
Abstract
微管在細胞分裂過程中扮演相當重要的角色，被認為抗癌藥物重要的標靶，而喹啉類化合物是相當具有藥理活性的化合物，從這些抑制微管聚合的抗癌藥物，如：combretastatin A-4、AVE-8062、colchicine與ABT-751的結構上發現，3,4,5-三甲氧基苯基/3,4,5-三甲氧基苯醯基與對位甲氧基苯基對於抗癌活性扮演相當重要的角色，因此，本論文探討喹啉與3,4,5-三甲氧基苯醯基結合作為微管抑制劑之設計與合成。
合成出2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-芳醯基喹啉化合物（240，241，242，243，244，245，246），並對人類五種癌細胞（包括口腔上皮細胞癌細胞、非小細胞肺癌細胞H460、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞和多重抗藥性癌細胞KB-vin10）進行藥理實驗，結果發現：3,4,5-三甲氧基苯醯基位於喹啉之C-2位與C-6位的2-芳醯基喹啉（240）與6-芳醯基喹啉（244）具有抗癌活性，對人類五種癌細胞的平均IC50分別為172.8與24.4 nM；從CA-4之B環與ABT-751之3-苯基磺胺結構上發現：對位甲氧基對於抗癌活性的重要性，因此，我們將甲氧基導入芳醯基喹啉，得到6-甲氧基-2-芳醯基喹啉（247），其抗癌活性平均為67 nM，為了改善2-芳醯基喹啉的極性與抗癌活性，在喹啉的C-5位導入胺基與羥基，分別得到5-胺基-2-芳醯基喹啉（252）與5-羥基-2-芳醯基喹啉（253），化合物252對人類五種癌細胞的平均IC50分別為0.32 nM，比CA-4抗癌活性(IC50 = 1.9 - 835 nM)更強，化合物253對人類口腔上皮細胞癌細胞的IC50為2.8 nM；接著，喹啉的C-5位再導入不同取代基（如:苯基、拉電子基），其中5-氯基-6-甲氧基-2-苯醯基喹啉、5-氰基-6-甲氧基-2-苯醯基喹啉與5-乙炔基-6-甲氧基-2-苯醯基喹啉對人類口腔上皮細胞癌細胞活性最佳，抗癌活性分別為53、17、38 nM。
將化合物252的羰基以醚基、硫基或硫醯基取代，其中5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯氧基)喹啉（254）、5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯硫基)喹啉（256）與5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯硫醯基)喹啉（257）對人類口腔上皮細胞癌細胞活性最佳，抗癌活性分別為31、59、18 nM。再將苯環上三甲氧基移至喹啉的C-5,6,7位或C-6,7,8位，抗癌活性明顯喪失，2-[(4’-N,N-雙甲基胺基)苯醯基]-6,7,8-三甲氧基喹啉（278）則具有微弱抗癌活性，抗癌活性為217 nM。
在抑制微管聚合試驗，化合物252抑制微管聚合能力(IC50 = 1.6 μM)比combretastatin A-4的抑制微管聚合能力(IC50 = 2.1 μM)更佳，另外在與秋水仙素競爭的試驗中，化合物252與微管之秋水仙素結合處有很強的結合力，因此，本篇論文設計與合成出一系列芳醯基喹啉與苯基喹啉類化合物為一新穎骨架的強微管聚合抑制劑。
合成出2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-芳醯基喹啉化合物（240，241，242，243，244，245，246），並對人類五種癌細胞（包括口腔上皮細胞癌細胞、非小細胞肺癌細胞H460、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞和多重抗藥性癌細胞KB-vin10）進行藥理實驗，結果發現：3,4,5-三甲氧基苯醯基位於喹啉之C-2位與C-6位的2-芳醯基喹啉（240）與6-芳醯基喹啉（244）具有抗癌活性，對人類五種癌細胞的平均IC50分別為172.8與24.4 nM；從CA-4之B環與ABT-751之3-苯基磺胺結構上發現：對位甲氧基對於抗癌活性的重要性，因此，我們將甲氧基導入芳醯基喹啉，得到6-甲氧基-2-芳醯基喹啉（247），其抗癌活性平均為67 nM，為了改善2-芳醯基喹啉的極性與抗癌活性，在喹啉的C-5位導入胺基與羥基，分別得到5-胺基-2-芳醯基喹啉（252）與5-羥基-2-芳醯基喹啉（253），化合物252對人類五種癌細胞的平均IC50分別為0.32 nM，比CA-4抗癌活性(IC50 = 1.9 - 835 nM)更強，化合物253對人類口腔上皮細胞癌細胞的IC50為2.8 nM；接著，喹啉的C-5位再導入不同取代基（如:苯基、拉電子基），其中5-氯基-6-甲氧基-2-苯醯基喹啉、5-氰基-6-甲氧基-2-苯醯基喹啉與5-乙炔基-6-甲氧基-2-苯醯基喹啉對人類口腔上皮細胞癌細胞活性最佳，抗癌活性分別為53、17、38 nM。
將化合物252的羰基以醚基、硫基或硫醯基取代，其中5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯氧基)喹啉（254）、5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯硫基)喹啉（256）與5-胺基-6-甲氧基-2-(3’,4’,5’-三甲氧基苯硫醯基)喹啉（257）對人類口腔上皮細胞癌細胞活性最佳，抗癌活性分別為31、59、18 nM。再將苯環上三甲氧基移至喹啉的C-5,6,7位或C-6,7,8位，抗癌活性明顯喪失，2-[(4’-N,N-雙甲基胺基)苯醯基]-6,7,8-三甲氧基喹啉（278）則具有微弱抗癌活性，抗癌活性為217 nM。
在抑制微管聚合試驗，化合物252抑制微管聚合能力(IC50 = 1.6 μM)比combretastatin A-4的抑制微管聚合能力(IC50 = 2.1 μM)更佳，另外在與秋水仙素競爭的試驗中，化合物252與微管之秋水仙素結合處有很強的結合力，因此，本篇論文設計與合成出一系列芳醯基喹啉與苯基喹啉類化合物為一新穎骨架的強微管聚合抑制劑。