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合成以吲哚為基礎之氮-羥基肉桂酸醯胺作為組蛋白去乙醯酶抑制劑
Other Title
Synthesis of Indole-Based N-Hydroxycinnamide as Inhibitors of Histone Deacetylase
Type
thesis
Date Issued
2011-06-16
Author(s)
李欣穎
Advisor
黃偉展
Subjects
系所名稱：生藥學研究所
Description
學位別：碩士
語文別：中文
指導教授：黃偉展
共同指導教授：
口試委員：張崇毅;忻凌偉;林若凱
中文關鍵字：組蛋白去乙醯酶抑制劑;癌症;合成;吲哚肉桂酸醯胺
語文別：中文
指導教授：黃偉展
共同指導教授：
口試委員：張崇毅;忻凌偉;林若凱
中文關鍵字：組蛋白去乙醯酶抑制劑;癌症;合成;吲哚肉桂酸醯胺
Abstract
組蛋白去乙醯酶抑制劑為目前癌症標靶治療研究發展趨勢之一，其化學結構主要分為三部份：與鋅產生螯合之基團、疏水性鏈長以及疏水性辨認部位。本研究主要合成以吲哚為基礎之氮-羥基肉桂酸醯胺作為組蛋白去乙醯酶抑制劑。
以氮-羥基肉桂酸醯胺為模板，在不同之取代位向藉由不同碳鏈長度結合不同取代基之吲哚環，合成系列化合物6a-6i、6j-6k及10、15，以子宮頸癌細胞萃取之組蛋白去乙醯酶(HeLa nuclear HDAC)測試其活性，其中抑制活性最好之化合物6e、6l、6n，對於第一與第六型(HDAC-1, -6)組蛋白去乙醯酶之抑制活性與SAHA相當，而在第四及第八型(HDAC-4, -8)組蛋白去乙醯酶抑制活性中，均顯示較SAHA強之活性；而抑制活性最差之化合物6a、6b、6c，對於第一與第四型(HDAC-1, -4)組蛋白去乙醯酶之抑制效果亦均較SAHA差，而對於第八型(HDAC 8)組蛋白去乙醯酶之抑制活性則較SAHA強20倍以上，有潛力發展為選擇性第八型組蛋白去乙醯酶抑制劑。
在細胞抑制實驗中，化合物6n (GI50=0.13 μM)對於PC3細胞之抑制效果明顯強於SAHA (GI50=0.61 μM)，證實以吲哚為基礎之氮-羥基肉桂酸醯胺之化合物6n具有發展為有效組蛋白去乙醯酶抑制劑抗癌藥物之潛力。
以氮-羥基肉桂酸醯胺為模板，在不同之取代位向藉由不同碳鏈長度結合不同取代基之吲哚環，合成系列化合物6a-6i、6j-6k及10、15，以子宮頸癌細胞萃取之組蛋白去乙醯酶(HeLa nuclear HDAC)測試其活性，其中抑制活性最好之化合物6e、6l、6n，對於第一與第六型(HDAC-1, -6)組蛋白去乙醯酶之抑制活性與SAHA相當，而在第四及第八型(HDAC-4, -8)組蛋白去乙醯酶抑制活性中，均顯示較SAHA強之活性；而抑制活性最差之化合物6a、6b、6c，對於第一與第四型(HDAC-1, -4)組蛋白去乙醯酶之抑制效果亦均較SAHA差，而對於第八型(HDAC 8)組蛋白去乙醯酶之抑制活性則較SAHA強20倍以上，有潛力發展為選擇性第八型組蛋白去乙醯酶抑制劑。
在細胞抑制實驗中，化合物6n (GI50=0.13 μM)對於PC3細胞之抑制效果明顯強於SAHA (GI50=0.61 μM)，證實以吲哚為基礎之氮-羥基肉桂酸醯胺之化合物6n具有發展為有效組蛋白去乙醯酶抑制劑抗癌藥物之潛力。