新穎性烴基醯胺衍生物WMJ-J-002在FaDu下咽癌細胞中的抗癌機轉探討

最近在新藥開發領域，烴基醯胺衍生物因其具有如抗癌活性等多種不同藥理特性而受到許多科學家的注意。在本研究，我們利用Fadu下咽癌細胞為細胞模式探討一新穎性長鏈烴基醯胺衍生物WMJ-J-002的抗癌作用機轉。WMJ-J-002會誘導細胞週期滯留在G2/M期以及細胞凋亡。WMJ-J-002的這些作用同時伴隨著LKB1, AMPK, p38MAPK和p63的磷酸化增加，WMJ-J-002也會影響survivin表和p21的表現。阻斷LKB1-AMPK-p38MAPK訊息路徑會減少WMJ-J-002所誘導增加p63磷酸化以及p21的作用，WMJ-J-002降低survivin的作用也會因阻斷LKB1-AMPK-p38MAPK訊息路徑而減弱。WMJ-J-002會誘導增加p63結合至survivin 基因起始區域，同時使得Sp1結合至該區域的程度下降。另一方面，WMJ-J-002卻同時增加FaDu細胞內p63和Sp1結合至p21 基因起始區域。WMJ-J-002也會誘導STAT3去磷酸化、降低其轉錄活性並使其結合至survivin 基因起始區域程度下降。再者，WMJ-J-002會誘導增加α-tubulin乙醯化並干擾細胞微管蛋白聚合，細胞轉染HDAC6-Flag或HDAC8-Flag時會減少WMJ-J-002所誘導增加α-tubulin乙醯化作用。進一步在體內模式，WMJ-J-002可以抑制老鼠皮下FaDu細胞異種移殖腫瘤的生長。綜而言之，WMJ-J-002可經由活化LKB1-AMPK-p38-p63-surivivin路徑誘導FaDu細胞死亡，阻斷微管蛋白聚合和抑制STAT3訊息路徑也會參與WMJ-J-002在FaDu細胞的作用。這些結果顯示WMJ-J-002為一具潛力的候選藥物並值得未來發展其在臨床上治療頭頸癌。