探討IL6在B型肝炎病毒相關之肝癌中透過STAT3 訊息傳遞路徑影響小泛素蛋白酶SENP1調控肝癌幹細胞特性之研究

引起肝癌最主要之危險因子為慢性B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV) 感染。研究認為，HBV 之感染將導致肝臟細胞長期處於發炎狀態，使大量發炎介質如IL6 累積於肝臟細胞周圍最終引發肝癌的產生與惡化。先前的研究證實，IL6 會促進肝癌細胞大量表現多功能轉錄因子 (OCT4)，使得肝癌患者有較差之預後，然而IL6 是透過何項機轉以穩定細胞內OCT4 之表現仍屬未知。經分析120 位肝癌患者之血清與其腫瘤組織，我們發現肝癌患者血清IL6 濃度與其腫瘤組織內的小泛素蛋白酶 (SUMO-Specific Protease 1, SENP1) 以及OCT4 表現量有高度正相關，同時我們統計出患者血清中IL6 濃度與其術後的肝癌復發率呈顯著正相關。先前於生殖細胞癌的研究證實SENP1 能穩定細胞中OCT4 蛋白之表現，且我們的實驗結果也顯示肝癌患者腫瘤組織中SENP1 以及OCT4 之表現呈顯著正相關且高度表現SENP1、OCT4 也使肝癌患者早期復發率顯著上升，綜合上述文獻及臨床檢體統計結果，我們提出假說認為HBV-HCC中，高濃度的IL6 會促進癌細胞表現SENP1，並穩定OCT4 蛋白使癌細胞表現幹細胞特性。我們選擇兩株肝癌細胞 (Hep3B, HepG2) 進行細胞實驗以驗證此項假說，實驗結果顯示，IL6藉由磷酸化STAT3 促進SENP1 於肝癌細胞中的表現，同時SENP1 亦能穩定OCT4 蛋白，抑制SENP1 能使OCT4 表現量顯著下降，並使表現CD133、CD44 等肝癌癌幹細胞標誌之細胞比例大幅下降。綜合我們於肝癌檢體分析之結果以及細胞實驗的驗證，我們證實IL6 / STAT3 /SENP1 訊息傳遞路徑對於肝癌細胞表現癌幹細胞特性有重要的影響。